Appunti Psicobiologia della resilienza e della vulnerabilità

Psicobiologia della resilienza e vulnerabilità

Nei gemelli monozigoti, le sequenze geniche fra i due gemelli sono uguali sia a 3 anni che a 50, ma a 50 vediamo che fra loro sono epigeneticamente diversi, poiché è intervenuta l'esperienza che ha effettuato metilazioni. Stimoli che avvengono simultaneamente si potenziano l'un l'altro; questo è importante per la plasticità.

Importanza del recettore NMDA

È importante il pattern di attivazione dei neuroni. Per sapere quando sono attivate simultaneamente la presinaptica e la postsinaptica, ce lo dice il recettore NMDA. Il recettore NMDA è un recettore che risponde per il glutammato, inoltre ha bisogno che siano sbloccati anche i canali voltaggio dipendenti. Il blocco del canale voltaggio dipendente viene fatto saltare dalla depolarizzazione della cellula postsinaptica. Il recettore NMDA riceve l'altro segnale dalla cellula presinaptica, poiché viene rilasciato il neurotrasmettitore glutammato. Affinché questo recettore canale (NMDA) possa aprirsi, deve ricevere sia il neurotrasmettitore glutammato dalla presinaptica che lo sblocco del canale voltaggio dipendente dato dalla depolarizzazione della cellula postsinaptica. Entrambi devono avvenire simultaneamente. NMDA è un elemento biochimico in grado di accorgersi se c'è correlazione tra attivazione presinaptica e postsinaptica. Quindi, quando è attivo il recettore NMDA, vuol dire che ci sono le condizioni per attivare un potenziamento a lungo termine (LTP).

Il recettore NMDA non è l'unico procedimento per attivare LTP. Se il canale NMDA si apre, entra molto calcio, il calcio attiva molti enzimi e possono quindi velocemente inserire altri recettori sulla membrana cellulare (LTP) o toglierli (LTD). Quindi potenziandolo o no, questi però sono meccanismi velocissimi. Invece, per la creazione di nuove sinapsi ci vuole più tempo; c'è bisogno della produzione di proteine, e questo è fondamentale per il consolidamento delle tracce di memoria, per la vera e propria modificazione a lungo termine.

Produzione di proteine e modificazioni a lungo termine

Le proteine creano nuove sinapsi; le proteine sono il prodotto della trascrizione genica in mRNA e trasduzione di questo. Il DNA è nel nucleo della cellula nervosa, quindi devono comunicare con le sinapsi. Queste cascate di secondo messaggeri biochimici attivati dai recettori vanno ad attivare processi nel nucleo, ad esempio la produzione di proteine per LTP. Il neurone quindi non risponde solo elettricamente ma anche biochimicamente.

Ci sono meccanismi che regolano la trascrizione di DNA; ad esempio, il DNA può essere metilato (inattivando i geni). Se ci sono problemi in uno di questi fattori epigenetici, avremo dei problemi di plasticità; se ciò avviene nello sviluppo, ci saranno gravissime compromissioni, che porteranno a deficit mentali. I fattori genetici svolgono un ruolo principale nei processi iniziali dello sviluppo e della formazione iniziale delle connessioni neurali. Le fasi finali dello sviluppo sono dovute dall'esperienza e dall'interazione con l'ambiente (fase della sinaptogenesi), quindi esperienze diverse danno vita a cervelli diversi, comportamenti diversi. Lo sviluppo finale avviene nel periodo postnatale e quello di alcuni circuiti in adolescenza (es. PFC).

Esperienza e limiti genetici

L'esperienza agisce entro i limiti imposti dalla genetica. Se manca un fattore neurotrofico come NGF o BDNF, si blocca la plasticità. L’esperienza utilizza delle molecole. Ad esempio, le cellule occipitali dell’occhio deprivato smettono di rispondere e tali cellule verranno reclutate dall’altro occhio. Esiste un periodo critico entro cui la plasticità è elevata e le modifiche possono essere invertite; oltre questo, i danni saranno gravi. L’occhio aperto rinforza e aumenta le sinapsi, l’occhio chiuso le perde, diventando così ambliope.

Concetto di metaplasticità

Metaplasticità: non è sempre detto che uno stimolo ad alta frequenza dia potenziamento, dipende dalla storia precedente di stimolazione del circuito. Lo stimolo ad alta frequenza induce LTP se non ha storie precedenti di stimolazioni (effetto ceiling). Quindi la plasticità dipende dalle stimolazioni precedenti. Se preceduto da stimoli a bassa frequenza, sarà più facile indurre LTP. Ad esempio, se blocco un fattore della plasticità, vedo che la deprivazione monoculare non ha effetto.

Un cambiamento motorio cambia la plasticità sinaptica; LTP o LTD sono alla base dell’apprendimento motorio. La plasticità sinaptica è più forte dentro la finestra temporale del periodo critico; le modificazioni possiamo indurle in questo momento. Lo sviluppo di una funzione termina in questo periodo; dopo, l’esperienza non avrà più effetto sullo sviluppo della funzione, la plasticità diminuisce con la chiusura dei periodi critici e quello che è stato fatto non può essere modificato.

Osservazione delle spine dendritiche

Per vedere le spine dendritiche, viene utilizzata una proteina fluorescente con la tecnica della microscopia a due fotoni. Nuove spine dendritiche o modificazioni sono i primi segni di plasticità. L’aumento delle tracce mnestiche e la produzione di nuove memorie sono associate alla nascita di nuovi neuroni ippocampali (giro dentato), oltre che all’aumento della plasticità. Si creano nuovi neuroni in questa zona poiché sono presenti cellule staminali. Ovviamente il numero di cellule nel giro dentato rimane costante, poiché ci sono cellule che nascono e cellule che muoiono. La neurogenesi permane nell'adulto solo nel giro dentato dell’ippocampo. Quindi l'esperienza può aver cambiato la neurogenesi e aumentato le spine dendritiche e le sinapsi.

Epigenetica e plasticità

Epigenetica: l’esperienza cosa può aver cambiato a livello del DNA dei neuroni? Attraverso meccanismi epigenetici, il DNA può modificare il modo con cui attiva certi geni invece di altri, senza provocare modificazioni del codice genetico. Questi meccanismi epigenetici decidono quali geni far esprimere e quali silenziare. (es. C’è ma non è espresso, ma non c’è modificazione della sequenza del codice genico). Un gene può essere letto e trascritto oppure no. I meccanismi epigenetici non sono statici nel neurone, ma sono dinamici al cambiare dell’attività del neurone. A seconda dell’esperienza che faccio, modifico l'espressione genica attraverso meccanismi epigenetici. Questi meccanismi epigenetici sono attivati dall’esperienza e sono coinvolti nella plasticità.

Ad esempio, in ogni zona del corpo viene letto soltanto quel gene che è importante per la zona stessa, cioè importante per le funzioni che deve svolgere. (es. nel fegato verranno letti soltanto i geni relativi e non i geni del cervello, ecc. Quindi sono silenziati quelli per il cervello).

Modificazioni epigenetiche

I meccanismi epigenetici modificano l'espressione genica. Agiscono modificando la cromatina, metilando gli istoni; la cromatina è super impacchettata, chiusa su se stessa e ne impedisce la lettura. L'acetilazione e la fosforilazione degli istoni svolgono la cromatina e ne permettono la lettura. Chi decide cosa metilare e cosa acetilare? Sono gli enzimi Writers (HATs) che acetilano e decidono che deve essere letto un determinato gene, gli Erasers (HDACs) che metilano e decidono cosa non deve essere letto. Questi due segnalano cosa deve essere letto e cosa no. I Readers sono i lettori della sequenza genica e leggono solo quello che gli viene segnalato. La metilazione può agire non solo a livello degli istoni ma anche a livello del DNA sulla citosina posta all’inizio di ogni sequenza genica, e in questo caso il lettore non lo trascrive.

Quindi possiamo avere sia la metilazione degli istoni (cromatina super compatta non permette la lettura) sia la metilazione del DNA (se viene metilata la citosina iniziale della sequenza genica i readers non lo leggono). Se fosse metilato l'istone ma non il DNA, seppur con difficoltà, il gene verrebbe espresso; al contrario, non sarebbe letto. Se fossero metilati entrambi, non sarebbe letto. Se cambio l'attività del neurone, cambierà l'attività anche dei writers (HATs) e degli erasers (HDACs). Ad esempio, un topo che viene tenuto al buio per 3 giorni e poi rimesso alla luce attiva la trascrizione genica o meccanismi epigenetici, portando a modificazioni plastiche del neurone. Ovviamente si attivano soltanto alcuni geni specifici, non tutto il genoma. (Regolazione sito specifica).

Regolazione sito specifica

Ad esempio, la regolazione visiva è sito specifica; stimoli visivi attivano soltanto la trascrizione di geni specifici per la plasticità e non tutto il genoma. Se blocco fattori epigenetici come i writers e i readers, non avvengono modificazioni plastiche. L'acetilazione è coinvolta nell'induzione di LTP; se blocco l'acetilazione degli istoni, non avviene la memorizzazione della traccia di memoria. Se aumento l'acetilazione degli istoni, aumenta il consolidamento della traccia mnestica (es. blocco gli erasers). Tutto questo avviene nell'apprendimento. Quindi, se riduco i writers (HATs), c’è un deficit di apprendimento e può portare a ritardi mentali.

Ruolo della HDAC

HDAC 2 è un repressore della memoria, HDAC1 è presente in specifiche forme. L’esperienza, arricchimento ambientale, inibiscono HDACs e acetilano gli istoni. Ad esempio, nella deprivazione monoculare, l'occhio deprivato, non facendo esperienza, diminuisce l'attività neurale a livello occipitale, portando a un aumento della metilazione degli istoni e diminuzione della fosfoacetilazione. Se blocchiamo la metilazione, non avviene una diminuzione di plasticità, come avrebbe dovuto essere nella deprivazione monoculare.

È stato visto che nei periodi critici per la corteccia visiva c’è un'elevata acetilazione che facilita la plasticità; nell'adulto invece diminuisce l'acetilazione e aumenta la metilazione. Bloccando gli erasers che producono metilazione, faccio aumentare così l'acetilazione anche nell'adulto, inducendo una plasticità elevata simile a quella del periodo critico nel bambino. Questo può essere utilizzato per far recuperare la vista in un occhio compromesso in infanzia da cataratta, quindi si fa recuperare la perdita subita, aumentando l'acetilazione che fa aumentare la plasticità e riproduce la sensibilità del periodo critico tipico del bambino.

Memoria molecolare e sostanze stupefacenti

Esiste una memoria molecolare riguardo all’utilizzo di sostanze stupefacenti come per la cocaina; l’utilizzo della sostanza in modo acuto, ripetuto, o dopo un periodo d'abbandono, attiva geni diversi e questo viene memorizzato. Quindi il nucleus accumbens si ricorda se una sostanza l’abbiamo già usata (es. una volta o ripetutamente, oppure se è da molto che non la usiamo). Questa diversa attivazione genica potrà portare a una modificazione dei circuiti del NAc. Questo potrebbe essere dovuto da una permanente attivazione dell’acetilazione data dall’assunzione di droga, quindi una plasticità maladattiva.

Gli inibitori delle HDACs potenziano la risposta comportamentale inizialmente, ma poi cronicamente aumentano la plasticità e permettono modificazioni, rimanendo la traccia della dipendenza. Quindi la plasticità può indurre modificazioni, ma anche toglierle.

Vulnerabilità e fenotipo

Nel determinare il fenotipo più o meno a rischio, non è solo dato dal genotipo, ma anche dall’epigenotipo. L’ambiente inoltre influisce nel determinare la vulnerabilità o la resilienza. Ad esempio, topolini con madre che offre poche cure materne mostreranno in età adulta alti livelli di ormoni dello stress, e più a rischio di stress, poiché porta al silenziamento di alcuni geni (grazie alla metilazione) che codificano per recettori di glucocorticoidi nell’ippocampo.

Questi topi con meno recettori per glucocorticoidi (tali recettori servono per spegnere il circuito dello stress a feedback negativo, innescato dall’asse HPA). Mentre i topolini ad alte cure materne erano più resistenti allo stress e livelli degli ormoni dello stress nettamente minori poiché il gene per i recettori dei glucocorticoidi ippocampali era espresso maggiormente. Questi topi si sono mostrati più resilienti in risposta allo stress; sono più resilienti per un motivo ambientale attraverso meccanismi epigenetici.

Se somministro un inibitore delle HDAC elimino l’effetto delle cure materne sull’espressione dei recettori per i glucocorticoidi e la risposta allo stress. Anche in maltrattamenti da piccoli e abuso sono stati riscontrati una metilazione di questi geni che codificano per tali recettori e inoltre questi soggetti sono più portati al suicidio. Teoria Molecular Scar.

Paradigma social defeat

Paradigma social defeat: se viene posto un topolino per 10 giorni con un altro topo dominante, grande, dentro la stessa gabbietta, il topolino diventa anedonico e depresso. Questo è stato ricondotto ad un'alta produzione di BDNF che fa aumentare la plasticità in modo maladattivo, rendendo il topolino più suscettibile. È stato visto che dopo un paradigma di 10 giorni di social defeat tutti i topi diventano depressi, ma se invece diminuisco i giorni, ad esempio 7 giorni, vedo che alcuni topi sono depressi e altri no, cioè alcuni resilienti e alcuni vulnerabili.

È stato visto che entrano in gioco meccanismi epigenetici, cioè un'esperienza precedente al social defeat può modificare l’epigenoma rendendo più suscettibili oppure no. I topi dipendenti da cocaina sono più suscettibili a social defeat moderato, divenendo depressi, con alterazione sociale e anedonia. Quelli non trattati con cocaina e sottoposti a social defeat non mostrano depressione sociale. Quindi il fatto di avere una storia precedente di abuso di cocaina rende più suscettibile allo stress. Questo diventare più suscettibile agli effetti del social defeat può essere ricondotto alla plasticità dei neuroni del NAc, una plasticità maladattiva.

Effetti della cocaina

Si ipotizza che durante il social defeat ci sia un'attivazione di geni che servono per la plasticità. Ed è stato visto che iniettando G9A si metilano gli istoni e si silenzia il gene della plasticità (quindi il social defeat farebbe demetilare gli istoni, producendo plasticità). Il G9A previene la demetilizzazione degli istoni, impedendo la plasticità maladattiva e quindi impedendo che il topo divenga suscettibile e possa sviluppare depressione. Riassumendo: cocaina + social defeat sommano gli effetti facendo demetilare.

La cocaina induce maggiore rilascio del fattore neurotrofico BDNF da parte delle proiezioni del VTA nel NAc; i recettori per il BDNF sono TRKB e attivano una cascata di fattori biochimici che attivano a loro volta la trascrizione. La cocaina quindi fa aumentare la suscettibilità agli insulti ambientali (social defeat), aumentando la plasticità, sia rilasciando maggiore quantità di BDNF, sia come questo BDNF venga ricevuto dalle cellule del NAc e amplificato. Aumenta la risposta al BDNF e più quantità di BDNF rilasciata, aumentando la risposta allo stimolo, generando così una plasticità maladattiva. Il topo suscettibile attiva la demetilizzazione degli istoni, il topo resiliente attiva un meccanismo diverso che non è soltanto la metilizzazione degli istoni.

Sistema endogeno di ricompensa

Sistema endogeno di ricompensa: alla base della motivazione, ciò che mi motiva a mettere in atto un comportamento è la ricompensa. Il piacere come esito della nostra azione, e ci motiva quindi a mettere in atto tale comportamento. Prediligiamo quei comportamenti che ci danno piacere. Ci sono molte azioni che sono innate (mangiare, bere) e altre sono acquisite - il sistema di ricompensa è altamente plastico. Questi bisogni fisiologici innati devono essere controllabili perché altrimenti saremmo istintivi, ma questo non sarebbe adattivo, anche perché l’uomo ha bisogno degli altri, è un essere sociale e deve anche saper controllare le sue spinte intrinseche.

La corteccia prefrontale ha il compito di modulare, controllare, i comportamenti, la motivazione e assegna una scala di valore alle cose. Ogni stimolo produce soggettivamente una ricompensa che varia da persona a persona. La neuromodulazione decide quanto il neurotrasmettitore rende la cellula più o meno responsiva (il volume). Ci sono altre funzioni di altri neuromodulatori oltre che alla dopamina, la serotonina e la norepinefrina. La serotonina si origina nei nuclei del rafe, la noradrenalina nel locus ceruleus, la dopamina VTA. I neuroni dopaminergici vanno ad innescare nella PFC una connessione eccitatoria di glutammato, che a sua volta attiva connessioni GABAergiche inibitorie ed è per questo che si dice che la corteccia ha un effetto inibitorio. Quello che fa la corteccia è controllare, inibendo i nuclei del piacere.

La PFC controlla l’attivazione di comportamenti innati e non adattivi. Svolge un’azione inibitoria delle azioni e emozioni inappropriate. È presente una stretta correlazione tra il sistema di ricompensa e il controllo motorio, così da mettere in atto solo comportamenti che ci piacciono. La serotonina è coinvolta nella regolazione dell’umore, memoria, sonno e cognizione. La noradrenalina è un altro neuromodulatore coinvolto nei processi attenzionali. C’è una motivazione a sviluppare una dipendenza nei confronti delle sostanze d’abuso, poiché tali sostanze aumentano rilascio di dopamina e quindi di piacere.

Potremo dire che siamo dipendenti anche dal cibo come succede per le sostanze d’abuso, ma uno è adattivo, l’altro no. Ad esempio, i topi C57 preferiscono ambienti dove sono presenti la droga rispetto a quelli senza. I topi DBA, al contrario, non preferiscono la droga, la evitano. Quindi i C57 sono più suscettibili a sviluppare dipendenza da droga. La loro suscettibilità in questo caso possiamo dire è genetica. Se introduciamo la variabile ambientale “carenza di cibo”, vediamo che i DBA che prima evitavano la droga, diverranno più suscettibili e preferiranno la droga, mentre i C57 dopo la carenza di cibo diverranno più resilienti e la eviteranno. Scompare la differenza determinata dai genotipi introducendo la variabile ambientale.