Appunti Principi di fisiopatologia

Principi di fisiopatologia

Il concetto di malattia e lo studio della malattia a livello cellulare

Tra gli obiettivi per lo sviluppo sostenibile vi è l’obiettivo 3, ovvero di assicurare salute e benessere per tutti e tutte le età.

L’organizzazione mondiale della sanità ha codificato questo concetto, definendo il significato proprio di salute. La salute non è solo l’assenza di malattia, ma racchiude un concetto molto più ampio di completo benessere fisico, mentale e sociale. Il mantenimento della salute è uno dei diritti fondamentali di ogni essere umano, indipendentemente da razza, religione, opinioni politiche e condizioni economiche-sociali.

La malattia

La malattia è un’alterazione strutturale e funzionale di una cellula, un tessuto o un organo, che si ripercuote sullo stato generale dell’organismo, modificandone l’equilibrio o l’omeostasi, ed alterandone il suo stato normale.

L’omeostasi è un insieme di meccanismi che l’organismo attua per mantenere a livello ottimale le funzioni di cellule, organi e apparati che lo costituiscono, anche in presenza di stimoli perturbanti.

La malattia è un processo dinamico, che non va confuso con lo stato morboso, ovvero un’alterazione locale che non è in grado di ripercuotersi sullo stato generale dell’organismo.

La sindrome è un insieme di sintomi e segni clinici che costituiscono le manifestazioni cliniche di una o più malattie, indipendentemente dall’eziologia, causa della malattia, ovvero un organismo, come i batteri, che le contraddistingue.

L’ospite, nei confronti dell’agente patogeno può essere recettivo, si ammala, refrattario, non si ammala, resistente, soggetto vaccinato, o reattivo, massima efficienza dei meccanismi di difesa.

Il processo con cui si sviluppa una malattia

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Dopo la causa che ha colpito l’organismo, si osservano i meccanismi che portano ai danni cellulari e tessutali. Nel concetto di danno vi è sia l’alterazione morfologica, sia di funzione. Il meccanismo che fa passare dalla causa all’effetto si chiama patogenesi. Il meccanismo patogenetico giustifica anche la terza fase del processo di sviluppo di una malattia, cioè i sintomi.

Prendendo come esempio la faringite, causata da un’infezione che provoca un’alterazione tessutale oltre che funzionale, con dolore e incapacità a deglutire, il medico noterà i sintomi della malattia, ovvero rossore, e febbre, causata da particolari sostanze che si liberano durante il processo infiammatorio, citochine infiammatorie, il tnf.

La terapia andrà da una parte a controllare il meccanismo patogenetico, dall’altra a risolvere la causa. Il nostro compito è dare supporto alle conoscenze, alla diagnostica, per semplificare il percorso di riconoscimento della causa, a partire dalle manifestazioni cliniche.

La cellula

Le cellule sono le unità di base della vita. La teoria cellulare che sottende alla patologia, si basa sul fatto che la cellula è l’unità di base dei viventi, che tutti gli organismi viventi sono costituiti da cellule, uni o pluricellulari, e che nuove cellule possono derivare soltanto da cellule preesistenti.

Nella cellula si tende ad ottimizzare il rapporto superficie/volume, perché è importante che la cellula mantenga dei “buoni rapporti” con l’ambiente circostante, il microambiente. Quindi, nonostante sia piccola, ha una superficie ampia.

Nel tumore per esempio, quando avviene la trasformazione neoplastica di una cellula, questa interagisce col micro ambiente tumorale, che serve a contenere il tumore, ma che nella maggior parte delle volte proprio l’ambiente contribuisce alla diffusione del tumore.

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Ciò che permette di avere rapporti con l’ambiente è la membrana plasmatica, costituita da un doppio strato di fosfolipidi, con una testa idrofilica e coda apolare. All’interno della cellula vi sono le code dei fosfolipidi in cui si trovano gli acidi grassi.

Questa struttura cellulare consente scambi fortemente regolamentati di sostanze, acqua, sali, e in cui soprattutto gli scambi di sali sono possibili grazie alla presenza, nel doppio strato fosfolipidico, di proteine. L’informazione genetica necessaria per sintetizzare le proteine è contenuta nel nucleo, e viene trasmessa da una generazione alla successiva, dai geni, ovvero le “unità ereditarie” della cellula, costituiti da DNA, che si trovano nei cromosomi.

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Per quanto riguarda lo scambio di ioni, esistono delle proteine di membrana specifiche per il trasporto di specie ioniche, in particolare il sodio, il potassio, il cloro, il calcio. Quando aumenta oltre un certo limite, il calcio diventa proprio la causa del danno.

Il passaggio del protone H+ permette il mantenimento di un pH adeguato, 7.4 con una possibilità di variazione di 0.0; valori superiori o inferiori ai limiti comportano una situazione patologica di squilibrio dell’omeostasi acido-base. Per esempio il rene, che filtra 180 litri d’acqua al giorno, e il polmone, lavorano per mantenere l’omeostasi dei sali.

Ci sono delle proteine che si occupano del trasporto dei protoni. Quando sono presenti troppi protoni si fa un tampone bicarbonato, per ripristinare l’omeostasi della cellula.

CO₂ + H₂O → H₂CO₃ → H⁺ + HCO₃⁻

Questo tampone bicarbonato coinvolge l’equilibrio di acido carbonico, H₂CO₃, ione bicarbonato, HCO₃⁻ al livello dei reni, e anidride carbonica, a livello polmonare, per mantenere il pH.

I mitocondri sintetizzano l’ATP.

L’Apparato di Golgi serve per il completamento della sintesi di proteine e lipidi. Questi subiscono degli interventi e trasformazioni sostanziali. Dopo di che dal Golgi si staccano delle vescicole di trasporto in cui vengono impacchettate le sostanze, che poi si fondono alla membrana plasmatica e permettono il rilascio di queste proteine di secrezione.

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Le proteine vengono sintetizzate nel reticolo endoplasmatico ruvido, RER. In una situazione di danno cellulare, una delle alterazioni è l’alterazione del reticolo endoplasmatico ruvido, solitamente composto da membrane e ribosomi che stanno attaccati alle membrane; uno dei danni è quindi proprio il distacco dei ribosomi, i quali alterano quindi la sintesi proteica. A questo primo segno si aggiunge il rigonfiamento delle cisterne del Golgi, che comporta una perdita di funzione nella sintesi proteica.

Un rigonfiamento dei mitocondri, con perdita di questa struttura peculiare con le creste interne dove ci sono quei sistemi che sintetizzano l’ATP, vuol dire perdita proprio della capacità di sintetizzare l’ATP.

Il citoscheletro

Il citoscheletro è una sorta di impalcatura della cellula, formato da diverse componenti come i filamenti di actina, i filamenti intermedi e i microtubuli. Non serve solo per mantenere la forma, ma anche per regolamentare i rapporti tra le varie cellule, e a mantenere una certa conformazione delle giunzioni intercellulari. Serve anche a mantenere il rapporto col microambiente. Ci sono superfici recettori, proteine trans-membrana, che mediano le interazioni anche con altre cellule ma soprattutto con le proteine della matrice extra cellulare. Questi ricettori sono le integrine, perché integrano i segnali derivanti dall’esterno col citoscheletro.

Quindi esiste questo sistema che lega la cellula al microambiente con le proteine transmembranarie, le quali sono poi collegate col citoscheletro, e in particolare coi filamenti dell’actina.

Soprattutto questa funzione del citoscheletro è importante negli epiteli, dove le cellule sono molto compatte e le giunzioni molto strette, per non far passare sostanze che non dovrebbero esserci, come i batteri.

Determina anche il movimento cellulare; le cellule che si muovono di più nel nostro organismo sono quelle che mediano la risposta infiammatoria e la risposta immunitaria.

Le cellule del sangue si muovono continuamente nel sangue, hanno quindi un apparato citoscheletrico organizzato in modo tale da permettere il “nuoto”. Quando escono dal circolo sanguigno e vanno nei tessuti, come nelle risposte infiammatorie, cambiano assetto citoscheletrico e iniziano a camminare.

Spesso agenti di danno colpiscono direttamente il citoscheletro, soprattutto il citoscheletro di actina si rompe quando si ha un danno cellulare, e la conseguenza è la perdita della forma della cellula, oltre alla perdita dei contatti con le cellule vicino.

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Le proteine del citoscheletro, soprattutto di actina, sono ricche di cistrine, amminoacidi.

Come si estrinseca il danno a livello della membrana plasmatica

Le cause del danno da necrosi sono in particolare situazioni di ipossia e ischemia.

La sua causa principale è rappresentata da una diminuzione della pressione parziale sanguigna, o da una incapacità del sangue di arrivare al tessuto, quindi non arrivano né l’ossigeno né i nutrienti; questo secondo caso è l’ischemia.

L’infarto del miocardio è una situazione di necrosi causata da ischemia.

Quando si ha una situazione di ischemia, per esempio danno reale acuto, le cellule diventano tondeggianti, perdono la loro morfologia di cellule epiteliali, perdono il contatto tra cellule, e le cellule sono rigonfie a causa della perdita dell’omeostasi idrica e salina operata dalle proteine presenti nella membrana plasmatica.

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Progressivamente, se il danno è mantenuto, quindi se la situazione ischemica e ipossica è mantenuta, il danno a livello cellulare si aggrava, i mitocondri tendono a diventare degli organelli amorfi, il reticolo endoplasmatico tende a scomparire, così come il Golgi, il nucleo tende a frammentarsi e scomparire, e soprattutto si ha una profonda alterazione della membrana plasmatica, che va incontro a rotture e frammentazioni, che aggravano l’ingresso di acqua nella cellula e permettono la fuoriuscita del citoplasma.

La membrana si altera perché si creano fenomeni di perossidazione. Questa è caratterizzata da un doppio strato fosfolipidico, fondamentale per mantenere la perossidazione. In un danno di ipossia o ischemia si generano nella cellula dei radicali liberi dell’ossigeno, e questa genesi provoca la messa in moto di specie radicaliche a livello degli acidi grassi e dei lipidi di membrana, il danno da ROS, il che dà il colpo di grazia al danno cellulare, perché altera tutti i granuli e la continuità e integrità della membrana.

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A questo punto, persa questa integrità, entra calcio nella cellula e si arriva alla necrosi.

Il gradiente di calcio è fondamentale: all’esterno è 3.5 millimoli per litro, 10⁻³, mentre all’interno è 0.1 micromolare, 10⁻⁷. Se si perde l’integrità della membrana e si è avuto un meccanismo di perossidazione lipidica, il calcio entra libero, e il gradiente va da 10⁻³ a 10⁻⁷ molare.

Omeostasi, uguale posizione

È la capacità di mantenere un equilibrio costante in determinate condizioni, di tutte le componenti della cellula, e di mantenere l’organizzazione funzionale della cellula, dei tessuti e degli organi, al variare delle condizioni dell’ambiente in cui essa vive, piccole variazioni.

I vari elementi della cellula operano in modo integrato per mantenere l’omeostasi cellulare; ogni granulo ha la sua funzionalità. Se le condizioni cambiano, la cellula mantiene le sue funzioni essenziali.

L’adattamento cellulare è la risposta da parte della cellula a uno stimolo, la quale risponde quindi adattandosi alla nuova condizione. È un tipo di risposta conseguente agli stress fisiologici e agli stimoli patogeni attraverso la quale la cellula normale raggiunge un nuovo equilibrio che ne preserva la vitalità. Si sposta dalla condizione di omeostasi e di solito è una condizione reversibile, cioè finito lo stimolo la cellula torna alle condizioni di omeostasi.

Il danno cellulare è la serie di eventi conseguente a stimoli dannosi di intensità superiore alla capacità di adattamento, si ha quindi nel momento in cui la cellula, sottoposta a uno stimolo, non è più in grado di adattarsi, non è quindi più reversibile, generalmente.

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Ci sono due tipi di danno cellulare: reversibile e irreversibile, e quello irreversibile porta a morte cellulare accidentale, ovvero necrosi, o morte cellulare programmata, ovvero autofagia e apoptosi. Ci sono casi in cui in condizione di danno reversibile, la cellula non è comunque in grado di tornare alle condizioni di omeostasi e va incontro a morte.

Fasi della risposta cellulare allo stress e agli stimoli lesivi

In questo schema si vede la risposta cellulare allo stress, a stimoli che portano a danni reversibili e a stimoli che portano a danno e morte.

Si parte dalla cellula normale in condizioni di omeostasi, che in condizioni di stress va incontro ad adattamento.

Se supera la capacità di adattamento va incontro a danno cellulare, che può essere reversibile o irreversibile.

Il danno reversibile può essere causato da uno stimolo lieve e transitorio. Questo è temporaneo, quindi l’omeostasi cellulare viene ripristinata con limitate conseguenze funzionali. Quindi dal momento in cui inizia lo stimolo, la funzionalità cellulare ritorna poi come in origine.

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Il danno irreversibile è causato da un danno grave e progressivo, che porta a morte, programmata o non. Comporta un danno alla cellula con deficit permanente. La morte cellulare può avvenire per apoptosi o autofagia, o per necrosi.

In fase di adattamento, la cellula rimane più o meno identica alla situazione di omeostasi, solo più grande. A livello di danno reversibile la situazione normale può comunque essere ripristinata, ma la cellula cambia, inizia a perdere strutture e si modifica qualche organello: non è più la cellula di partenza.

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Nel grafico si vede come il danno reversibile sia diverso da quello irreversibile. Durante il danno reversibile, dal momento in cui inizia lo stimolo fino alla linea tratteggiata, la funzionalità cellulare riprende e piano piano ritorna, dalla linea tratteggiata verso sinistra.

Invece a partire dallo stimolo dalla linea tratteggiata verso destra, il danno diventa irreversibile, ma prima di arrivare ai cambiamenti evidenti morfologici della cellula, ci sono una serie di cambiamenti che partono ad esempio da modificazioni a livello biochimico, cambiamenti ultrastrutturali, microscopici lievi ecc. quindi prima di arrivare alla morte cellulare ci sono altri cambiamenti graduali, e dopo una serie di modificazioni a monte, la morte cellulare è il cambiamento ultimo.

La tabella mette in relazione la tipologia dello stimolo con la risposta della cellula, infatti la cellula risponde in modo diverso in base allo stimolo a cui è sottoposta.

Gli stimoli si dividono in 3 grandi gruppi: stimoli fisiologici modificati, non letali, in cui si hanno gli adattamenti, eventi lesivi, che portano a un danno cellulare, e alterazioni metaboliche, quindi accumuli.

Manifestazioni di adattamento cellulare: iperplasia, ipertrofia, atrofia, metaplasia.

Iperplasia

Nell’iperplasia aumenta il numero di cellule, e di conseguenza il volume dell’organo o del tessuto. Può essere fisiologica o patologica.

Fisiologica è per esempio l’iperplasia ormonale a livello delle mammelle nella fase fertile, durante la gravidanza e in età avanzata, oppure quella compensatoria, che caratterizza il fegato: se si toglie un pezzo di fegato danneggiato, questo si rigenera cercando di compensare.

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Patologica è quella che possiamo vedere nei tumori, e si divide in neoplasie benigne e maligne.

Nella prima immagine vi è una mammella in età fertile prima della gravidanza: il tessuto ghiandolare è prevalentemente costituito da dotti, quelli in viola, con alveoli poco sviluppati. Lo stroma è abbondante mentre il tessuto adiposo è scarso.

Nella seconda immagine si ha una mammella in gravidanza: è presente un’iperplasia ghiandolare con ramificazione dei dotti terminali e aumento degli acini.

Nella terza immagine vi è una mammella dopo la menopausa, dove il tessuto ghiandolare è costituito da piccoli dotti e lobuli atrofici immersi in un abbondante tessuto adiposo.

Questi cambiamenti della mammella sono dovuti a variazioni ormonali.

Ipertrofia

Nell’ipertrofia aumentano le dimensioni cellulari in un organo o tessuto, che determina quindi un aumento di volume. L’esempio più classico è quello dell’utero durante la gravidanza, in cui si ha un’ipertrofia fisiologica, oppure si può avere un’ipertrofia del cuore nel sovraccarico emodinamico cronico, o un’ipertrofia muscolare nei culturisti.

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Nella prima immagine si ha l’aspetto macroscopico di un utero normale a destra, e un utero gravido a sinistra.

La seconda immagine mostra le cellule muscolari lisce piccole e fusate di un utero normale, mentre la terza mostra cellule muscolari lisce grandi e tondeggianti di un utero gravido.

Un altro esempio è l’ipertrofia ventricolare a seguito di difetti delle valvole cardiache, ma anche di un’ipertensione arteriosa. Nell’immagine si vede l’ipertrofia del ventricolo sinistro del cuore in un paziente con ipertensione arteriosa di vecchia data.

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