Appunti Principi di fisiopatologia

Biologia e patologia cellulare

Introduzione: patologia e malattia

Tra gli obiettivi dello sviluppo sostenibile troviamo l'obiettivo 3: assicurare la salute e il bene per tutti e per tutte le età. Centrale è quindi il concetto di salute, uno stato di completo benessere fisico, mentale e sociale, non solo riducibile all'assenza di malattia. La salute è uno dei diritti fondamentali di ogni essere umano senza alcun tipo di distinzione, tutelato dall'articolo 32 della Costituzione (OMS, 1948).

Malattia: perturbazione dello stato stazionario dell'organismo che rende pericolosa la sua sopravvivenza. La malattia è un’alterazione strutturale e funzionale della cellula, di un tessuto o di un organo che si ripercuote su tutto l'organismo modificandone l'omeostasi. L'omeostasi è quell'insieme di meccanismi che l'organismo attua per mantenere al livello ottimale le funzioni delle cellule, degli organi e degli apparati che lo costituiscono anche in presenza di stimoli perturbanti.

La malattia è un processo dinamico da non confondere con lo stato morboso che è un'alterazione locale non in grado di ripercuotersi sullo stato dell'intero organismo. Questa si manifesta attraverso una sindrome, insieme di sintomi e segni clinici.

L'ospite nei confronti dell'agente patogeno può reagire in vari modi: può essere recettivo ammalandosi, refrattario non ammalandosi, resistente quando attiva subito i meccanismi di difesa come nel caso di vaccinazione o reattivo, massima efficienza dei meccanismi di difesa.

Processo di sviluppo di una malattia

Il processo di sviluppo di una malattia si caratterizza di tre parti principali:

1. Cause definite come l'eziologia della malattia. Queste possono essere infezioni, traumi, tossine, alterazioni immunologiche, problemi nella risposta immunologica contro delle sostanze esterne, antigeni riconosciuti not-self (come nelle malattie autoimmuni dove l'attacco è rivolto a cellule self), alterazioni genetiche come l'emofilia, problema relativo al meccanismo di emostasi a causa della mancanza del fattore VIII della coagulazione. Nel caso di faringite per esempio la causa è un microrganismo come un agente virale o batterico.
2. Danno cellulare-tessutale: ogni alterazione si ripercuote a livello della singola unità cellulare creando in essa alterazioni strutturali, ultrastrutturali, molecolari, funzionali e morfologiche. Il passaggio dalla causa al danno prende il nome di patogenesi (meccanismo patogenetico = risposta infiammatoria).
3. Manifestazione clinica attraverso segni e sintomi della malattia, sempre giustificata dal meccanismo patogenetico. Nella faringite il danno tessutale porta alla manifestazione di dolore nel deglutire, arrossamento e febbre causata dalla liberazione delle citochine infiammatorie. La terapia adottata per ogni malattia mirerà a controllare il meccanismo patogenetico ed eliminare la causa tramite ad esempio antibiotici o antibatterici.

Cellula: unità base della vita

La teoria cellulare identifica la cellula come la base per i viventi, tutti gli organismi viventi sono costituiti da cellule (essi possono essere unicellulari o pluricellulari), nuove cellule possono derivare soltanto da cellule preesistenti. Le cellule sono caratterizzate da piccole dimensioni, per questo si tende ad analizzare l'importante rapporto superficie-volume che permette la relazione di esse con il microambiente circostante (nel caso di cellule neoplastiche spesso questa relazione con il microambiente risulta caratterizzata da un cattivo rapporto che genera una progressione del tumore stesso). Un'ampia superficie ed un volume ridotto consentono rapporti di scambio adeguati.

Le cellule procariotiche ed eucariotiche possiedono due strutture comuni: la membrana plasmatica con doppio strato fosfolipidico e il citoplasma. Le cellule procariotiche (da pro, prima e karyon, nucleo) sono molto più piccole, hanno una struttura di base più semplice e sono prive di un nucleo racchiuso da una membrana. Gli organismi unicellulari costituiti da cellule procariotiche, i procarioti, sono classificati in due domini: Archaea (archei) e Bacteria (batteri).

Le cellule eucariotiche (da eu, buono, e karyon, nucleo) sono caratterizzate da organuli specializzati, hanno un nucleo delimitato da una membrana ben distinta, che racchiude il DNA. Gli organismi eucariotici, ossia protisti, funghi, piante e animali, fanno tutti parte del dominio degli Eukarya (eucarioti).

I fosfolipidi che caratterizzano il doppio strato della membrana sono composti da teste polari idrofile, con un buon rapporto con l'acqua e code apolari idrofobiche/ipofile caratterizzate dagli acidi grassi. La membrana permette scambi regolarizzati di acqua e soprattutto di sali (sostanze ioniche cariche), scambiati grazie alla presenza del doppio strato di proteine di membrana deputate al trasporto di sostanze ioniche quali Na, K, Cl, Ca (che nel caso in cui sia presente in quantità troppo elevate non fa più del bene alla cellula ma ne provoca la morte) e di protoni H+ che consentono il mantenimento costante del nostro ph ad un valore di 7.4 con una possibile variazione dello 0.02, (nel caso in cui si superi questo limite di variazione si crea una situazione patologica, omeostasi acido-base).

Il ph è regolato anche dalla presenza di un sistema tampone caratteristico:

H₂CO₃ / HCO₃^-CO₂(polmone) + H₂O → H₂CO₃ → H⁺ + HCO₃^- (rene)

Altri componenti fondamentali della cellula sono:

• Mitocondri, dove ha luogo la respirazione cellulare che consente di liberare l'energia immagazzinata nel glucosio usando ossigeno. Essi sono suddivisi in comparti: la membrana esterna, lo spazio intramembrana, la membrana interna, le creste o citocromi che permettono la sintesi di ATP sfruttando il gradiente di protoni per generarla, tramite fosforilazione ossidativa e la matrice dove viene demolito il glucosio.
• Apparato di Golgi, dove avviene una tappa fondamentale della sintesi proteica, formazione delle glicoproteine. Infatti in questo luogo proteine e lipidi subiscono degli interventi e trasformazioni sostanziali. Le sostanze vengono quindi impacchettate in vescicole di trasporto e dirette verso la membrana plasmatica, dove avrà luogo la secrezione (o esocitosi).
• Ribosomi, presenti nel reticolo endoplasmatico ruvido RER permettono la sintesi delle proteine. Il RER è composto dall'unione di membrane e ribosomi. L'alterazione di questo porta a gravi conseguenze come il distacco dei ribosomi dalle membrane che impedisce la sintesi proteica e un conseguente danno all'apparato di Golgi che, rigonfiandosi, non effettua più la glicolisi ed l'esocitosi. Il RER si distingue dal REL reticolo endoplasmatico liscio che non presenta ribosomi alla superficie e sintetizza lipidi di vario tipo.
• Citoscheletro: composto da filamenti di actina, filamenti intermedi e microtuboli mantiene la forma della cellula, contribuisce alla formazione delle giunzioni fra le cellule regolandone i rapporti con il microambiente e garantisce il movimento cellulare. I filamenti di actina sono disposti in fasci o a reticella e svolgono un ruolo strutturale di fondamentale importanza. Si tratta di filamenti flessibili e relativamente resistenti, tanto da consentire alle cellule di spostarsi con movimento ameboide o strisciando.
• I filamenti intermedi sono costituiti da diversi polipeptidi fibrosi e svolgono una funzione strutturale, sostenendo l'involucro nucleare e la membrana plasmatica. I filamenti intermedi hanno un diametro medio di 10 nm.
• I microtubuli sono costituiti da una proteina globulare chiamata tubulina, agiscono come rotaie lungo le quali si spostano i vari organuli cellulari. Lo scorrimento è reso possibile dalla presenza di molecole motrici associate ai microtubuli. Questi sono contenuti in ciglia e flagelli, estroflessioni a forma di frusta che si trovano in alcune cellule procariotiche ed eucariotiche. Negli animali svolgono ruoli cruciali lungo il tratto respiratorio e riproduttivo. Le ciglia (al singolare, ciglio) sono strutture brevi (2-10 µm). I flagelli sono appendici più lunghe (200 µm) (integrine: proteine transmembrana che permettono di captare segnali esterni e riportarli al citoscheletro connettendo quindi la cellula alla matrice extracellulare).

Con la modifica anche lieve del citoscheletro si ha la perdita del moto circolare e possibilità di contatto e comunicazione con altre cellule. Per questo spesso agenti di danno colpiscono il citoscheletro (in particolare colpiscono in modo specifico i filamenti di actina, particolarmente fragili).

Ogni cellula è in grado di comunicare con le cellule adiacenti... Le cellule vegetali sono connesse tra loro tramite sottili canali, i plasmodesmi, essi consentono lo scambio di materiali tra cellule adiacenti e, di conseguenza, tra tutte le cellule della pianta. Le cellule animali sono connesse tra loro tramite tre tipi di giunzioni: giunzioni di ancoraggio o desmosomi; giunzioni occludenti o serrate; giunzioni comunicanti o giunzioni gap.

Omeostasi: mantenimento cellulare e tissutale

Negli animali sono evidenti i livelli dell'organizzazione biologica: Il tessuto viene definito:

• Epiteliale con funzione di secrezione, assorbimento selettivo e protezione. Le cellule epiteliali sono connesse tra loro grazie a tre tipi di giunzioni: occludenti, di ancoraggio e comunicanti, esse sono da un lato esposte all'esterno del corpo o verso una cavità corporea, mentre dall'altro lato appoggiano su una struttura chiamata membrana basale, costituita semplicemente da due sottili strati di proteine che ancorano l'epitelio al tessuto connettivo sottostante. Tra questo tipo di tessuto troviamo il colonnare semplice e striato, il cubico e squamoso semplici.
• Connettivo svolge tutti i ruoli di collegamento tra gli organi e ne garantisce il sostegno e la protezione. Si tratta del tessuto più abbondante dei vertebrati. Le cellule del tessuto connettivo sono immerse in una matrice, ossia un materiale di natura non cellulare e di aspetto assai variabile, da solido a semifluido a fluido, essa solitamente contiene delle fibre, tra cui le più diffuse sono le fibre di collagene. Tra questo tipo di tessuto "solido" troviamo il tessuto connettivo denso e lasso, adiposo, osseo compatto e la cartilagine ialina. Il sangue svolge d'altro canto numerose importanti funzioni: trasporta ossigeno; trasporta sostanze nutritive; contribuisce alla distribuzione del calore nel corpo; contribuisce alla regolazione della concentrazione e del pH dei fluidi; ha la capacità di coagulare e alcuni suoi componenti ci proteggono dalle malattie. Nelle cellule del sangue hanno in moto continuo nel liquido centrale è la struttura del citoscheletro che si modifica nel momento di fuoriuscita dalla fase liquida.
• Il tessuto muscolare si può contrarre poiché contiene filamenti proteici, l'actina e la miosina, che, interagendo tra loro, provocano l'accorciamento di tutti i tipi di muscolo presenti nei vertebrati. Le principali funzioni del tessuto muscolare riguardano la locomozione dell'organismo e il movimento delle diverse parti e degli organi interni. Tra questo tipo di tessuto troviamo il muscolo scheletrico, cardiaco e liscio.
• Il tessuto nervoso coordina le varie parti del corpo e permette agli animali di rispondere agli stimoli dell'ambiente. Il funzionamento del sistema nervoso dipende:
  • dagli stimoli sensoriali (input)
  • dall'integrazione dei dati raccolti
  • da una risposta in uscita (output)
  Ciascun neurone è formato da tre parti distinte: i dendriti, prolungamenti che conducono segnali verso il corpo cellulare; il corpo cellulare, dove si concentra il citoplasma e si trova il nucleo del neurone; l'assone, un prolungamento che conduce gli impulsi nervosi in uscita dal neurone. Oltre la metà del volume del sistema nervoso centrale è costituita da un insieme di cellule dette nevroglia. La funzione primaria della nevroglia è di sostenere e nutrire i neuroni. Nell'encefalo si trovano diversi tipi di nevroglia: la microglia fagocita batteri e scarti cellulari; gli astrociti forniscono nutrienti ai neuroni; gli oligodendrociti formano la mielina, un materiale che circonda le fibre nervose e ne accelera la velocità di conduzione degli impulsi.

I sistemi di organi sono in grado di svolgere le proprie funzioni grazie al lavoro coordinato degli organi, i quali, a loro volta, devono la loro efficienza ai tessuti specializzati che li compongono. Ciascun organo ha una precisa struttura e una funzione specifica.

La pelle dell'uomo presenta due regioni ben distinte: l'epidermide, composta da epitelio squamoso stratificato e il derma, costituito da tessuto connettivo fibroso denso. Tra la pelle e le strutture sottostanti si interpone uno strato sottocutaneo detto ipoderma.

Tutti i sistemi lavorano per il mantenimento dell'omeostasi, i vari organi di un sistema lavorano in sinergia per svolgere una funzione complessa:

• La funzione di controllo: il sistema nervoso coordina le varie parti del corpo e conduce gli impulsi nervosi dai recettori all'encefalo e al midollo spinale, e da essi ai muscoli e alle ghiandole, in risposta agli stimoli interni ed esterni. Il sistema endocrino regola in particolare le secrezioni ormonali.
• La funzione sensoriale e la risposta motoria: il sistema tegumentario è costituito dalla pelle e dalle sue strutture accessorie. I recettori sensoriali della pelle sono sensibili a determinati stimoli esterni. Il sistema scheletrico e il sistema muscolare permettono al corpo e alle sue parti di muoversi in risposta ai comandi del sistema nervoso.
• La funzione di trasporto: il sistema cardiovascolare è composto dal cuore e dai vasi sanguigni che trasportano il sangue in tutto il corpo. Il sistema linfatico è composto dai vasi linfatici, che trasportano la linfa, e dagli organi linfatici, tra cui i linfonodi. I vasi linfatici ricevono i grassi dal sistema digerente e raccolgono il liquido interstiziale in eccesso. Gli organi linfatici sono coinvolti nella difesa dell'organismo contro le malattie.
• Il mantenimento dell'organismo: per mantenere in efficienza l'organismo è necessario che la composizione del sangue e quella del liquido interstiziale rimangano pressoché costanti. Questa condizione è resa possibile dal lavoro coordinato dei tre sistemi digerente, respiratorio e urinario.
• La funzione riproduttiva: il sistema riproduttivo maschile è costituito dai testicoli, che producono i gameti maschili (spermatozoi), dal pene, da alcune ghiandole e dai dotti in cui scorre lo sperma. Il sistema riproduttivo femminile è costituito dalle ovaie, che producono i gameti femminili (ovuli o cellule uovo), dagli ovidotti, dall'utero, dalla vagina e dai genitali esterni.

Omeostasi: dal greco, simile posizione, mantenimento dell'ambiente corporeo interno, dell'organizzazione funzionale della cellula entro stretti parametri fisiologici... L'ambiente interno del corpo è rappresentato dal liquido interstiziale e dal sangue. Tutti i sistemi di organi contribuiscono a mantenere l'ambiente corporeo interno entro parametri vitali (temperatura corporea, contenuto idrico, pH, concentrazione di glucosio, concentrazione di diossido di carbonio). La retroazione negativa, o feedback negativo, è il meccanismo omeostatico principale che permette al corpo di mantenere l'ambiente interno costante. Il modello di retroazione negativa ha due componenti: un sensore e un centro di controllo.

Danno cellulare

In condizioni normali la cellula è capace di mantenere una certa stabilità (omeostasi, capacità della cellula di mantenere le proprie funzioni al variare dell'ambiente in cui vive) in quanto tutte le sue parti rispondono in modo coordinato alle modifiche del microambiente. Nell'eventualità di un evento lesivo la risposta cellulare sarà finalizzata alla ricerca di un nuovo equilibrio, adattamento cellulare. In caso di stimoli di intensità superiore la cellula andrà incontro ad un danno che potrà essere reversibile o, nel caso in cui l'evento lesivo sia persistente, irreversibile e la cellula potrà andare incontro alla morte con modalità di necrosi (morte accidentale) o apoptosi (stretto contatto delle cellule epiteliali del rene).

Il danno si verifica quindi quando la cellula in seguito alla risposta ad uno stimolo non è più in grado di adattarsi, questo risulta reversibile se l'insulto è temporaneo e l'omeostasi viene ripristinata con limitate conseguenze strutturali (lieve modifica la struttura e alcuni organuli), mentre risulta irreversibile se l'insulto è severo e prolungato e comporta un danno strutturale con deficit permanenti, spesso sul mitocondrio o sul reticolo endoplasmatico.

Adattamento cellulare

L'adattamento cellulare è la risposta ad uno stimolo esterno che porta ad uno spostamento leggero e reversibile dall'omeostasi, una volta terminato lo stress si torna alla condizione originaria. Esistono quattro diversi tipi di adattamento:

1. Iperplasia = aumento del numero delle cellule con conseguente aumento delle dimensioni di un tessuto/organo, spesso coesiste con l'ipertrofia. Può essere fisiologica come quella ormonale associata all'aumento dei segnali proliferativi: ingrandimento delle mammelle nella fase fertile e in gravidanza, rigenerazione epatica e del midollo emopoietico. Oppure può essere patologica associata all'azione eccessiva di segnali proliferativi: endometriale dovuta ad alterazioni ormonali, prostatica dovuta a eccessiva stimolazione androgenica.
2. Ipertrofia = aumento delle dimensioni delle cellule e dell'organo interessato. Azione di segnali molecolari che inducono un’aumentata sintesi delle proteine cellulari. Fisiologica dell'utero durante la gravidanza ma anche patologica come nell'ipertrofia miocardica che testimonia un adattamento del muscolo che migliora la prestazione meccanica, ovviamente c'è un limite all'ingrandimento oltre il quale si... (testo incompleto).