Appunti Fisiologia 3

Fisiologia 3: sistema endocrino

Collegato col sistema nervoso autonomo perché dal simpatico c’è una parte endocrina, in particolare per la secrezione di adrenalina dalla midollare del surrene (ghiandola).

Le principali ghiandole endocrine (principali perché nei diversi sistemi ci sono diverse cellule endocrine che sono in grado di secernere ormoni ma non sono strutturate in ghiandole) → Ormoni = molecole che vengono secrete nel sangue e utilizzano il sistema cardiovascolare e circolatorio per arrivare al cuore.

Rappresentano la seconda modalità di controllo (la prima è il sistema nervoso e la terza è il sistema immunitario).

Il sistema nervoso è più rapido (ms) ma agisce su cellule fisicamente collegate ai terminali assonici, il sistema endocrino invece è più lento ma si può propagare in tutto il corpo.

Casi di comunicazione del sistema endocrino rispetto al sistema nervoso

• Caso A: nel sistema nervoso il segnale si propaga lungo l’assone come potenziale d’azione che stimola la liberazione di un messaggero chimico in prossimità della cellula bersaglio (sinapsi).
• Caso B: il messaggero chimico, secreto da una cellula endocrina nel torrente circolatorio, interagisce con il recettore presente su cellule bersaglio distanti generando la risposta.
• Caso C: il potenziale d’azione neuronale stimola la liberazione di un messaggero chimico nel torrente circolatorio. Il neurormone interagisce con il recettore presente sulle cellule bersaglio distanti generando la risposta.
• Caso D: attività simili a quelle del caso C, la differenza è che non si tratta di un neurone, ma attivano cellule adiacenti o attivano sé stesse. Azione paracrina: perché raggiunge cellule adiacenti, ma c’è anche la funzione di modulare la cellula stessa, modulando il rilascio di sostanze (azione autocrina).

La trasmissione sinaptica tra un neurone e una cellula bersaglio: la cellula endocrina, che non fa necessariamente parte di una ghiandola, produce ormoni. La stessa molecola può comportarsi sia come neurotrasmettitore che come ormone. Qualsiasi molecola che viene immessa nel sangue e raggiunge la sua funzione è un ormone. Quando viene rilasciato dal terminale gangliare è un neurotrasmettitore, quando viene rilasciato dalla midollare del surrene è un ormone.

Per rispondere, una cellula deve avere un recettore, quindi deve esserci una capacità di interazione tra il neurone e l’ormone, quindi deve esserci un recettore specifico.

Quando trova i recettori, si lega e agisce. Alcuni ormoni trovano i recettori non solo nella membrana, ma anche dentro la cellula, quindi sono permeabili.

Tipologie di ormoni

2 tipologie di ormoni: ormoni steroidei che hanno la struttura a ciclopentanoperidroferantrene, la struttura del colesterolo che ha una diversità in numeri di atomi di carbonio e residui. Questi ormoni sono ad esempio il pregnenolone (che dà origine al testosterone che poi darà origine all’estradiolo, e dà origine anche al progesterone che per mezzo degli intermedi dà vita a cortisolo e aldosterone). Questa struttura dà una solubilità di tipo lipofilo, quindi possono attraversare le membrane. Oltre agli ormoni steroidei, anche gli ormoni tiroidei hanno queste capacità.

I recettori sono o nel citoplasma o anche dentro al nucleo direttamente. Gli ormoni estrogeni hanno anche la capacità di interagire con i recettori di membrana, con i recettori citoplasmatici e con i recettori nucleari. Gli altri ormoni interagiscono solo con la membrana.

Azione genomica degli ormoni: gli ormoni sono capaci di andare a modulare l’attività a livello del DNA. Consiste di attivare e disattivare dei fattori di trascrizione del DNA per produrre nuove proteine che fungono da effettori biologici: esse possono essere enzimi che modificano il metabolismo, pompe ioniche che alterano l'eccitabilità elettrica, o proteine strutturali che guidano la crescita e il differenziamento cellulare.

Feedback positivo e negativo

Percorsi a feedback positivo o negativo: coinvolto nel mantenimento dell’omeostasi, quando ho un certo tipo di risposta, ho un meccanismo di feedback negativo per limitare l’azione dell’ormone ed inibire la secrezione dell’ormone ed evitare che la via sia troppo potente e mantenere l’equilibrio. Il feedback positivo è più raro, ad esempio avviene nel ciclo ovarico della donna. Quando si ha un’alta secrezione di un ormone si ha una stimolazione per secernerne ancora di più.

Sistema ipotalamo-ipofisi

L’ipotalamo è una struttura nervosa, una parte dell’ipofisi è una struttura ghiandolare, quindi c’è una integrazione diretta tra cellule ghiandolari e cellule neuronali.

L’ipofisi posteriore è il prolungamento dell’ipotalamo. Il peduncolo ipofisario separa la porzione dell’ipotalamo con la neuroipofisi e l’adenoipofisi (parte ghiandolare). La neuroipofisi ha i prolungamenti degli assoni. I neuroni che secernono degli ormoni vengono controllati da altri neuroni.

Gli ormoni vengono sempre secreti nei capillari (i vasi più piccoli del sistema vascolare). I letti capillari separano le arteriole dalle venule. Il sangue arriva in tutti i tessuti per portare nutrienti e ossigeno; a livello di capillari cede nutrienti, prende l’ossigeno e prende gli ormoni se ce ne sono da prendere. Questo perché i capillari hanno una parete molto sottile (un solo strato di endotelio) e gli ormoni riescono ad attraversarla. Gli ormoni vengono rilasciati direttamente in un letto capillare.

Il sistema dell’adenoipofisi è più complesso perché i letti capillari sono 2 e sono in serie, una condizione particolare. Il primo letto capillare è a livello dell’eminenza mediana e qui vi vengono secreti gli ormoni ipotalamici dai neuroni endocrini. In seguito vengono percorsi i vasi portali lunghi tra i due letti capillari e raggiungono le cellule bersaglio a livello dell’adenoipofisi. Due letti capillari insieme perché le cellule bersaglio di quell’ormone si trovano tutte dentro l’adenoipofisi. Raggiunto il secondo letto capillare escono e vanno in giro, uscendo trovano le cellule recettoriali degli ormoni dell’adenoipofisi e attiva le cellule ghiandolari lì e a loro volta le cellule dell’adenoipofisi producono i loro ormoni. Quindi è una cascata di secrezione ormonale. Ormoni dell’ipotalamo che raggiungono cellule specifiche e vanno a stimolare la secrezione di ormoni dell’adenoipofisi in modo selettivo.

Gli ormoni dell’ipotalamo li chiamiamo fattori di rilascio (RH) o di inibizione (IH) questi ormoni raggiungono l’adenoipofisi e qui stimolano le singole specifiche tropine ipofisarie che producono un certo tipo di ormoni che andranno a controllare funzioni periferiche.

ADH e vasopressina

L’ormone ADH (ormone anti-diuretico o vasopressina), ormone che diminuisce la diuresi, secreto dall’ipotalamo perché ci sono degli osmocettori, neuroni che rilevano la forza osmotica.

L’osmosi è un processo di diffusione semplice di acqua secondo gradiente di concentrazione. Sono anche in grado di rilevare la disidratazione, quando la osmolarità tende ad aumentare perché i sali aumentano perché cala l’acqua; in questa situazione, il liquido extracellulare è il primo a disidratarsi, l’acqua tende ad equilibrare andando fuori dalle cellule (ipovolemia), quindi le cellule perdono l’acqua perché va fuori, questo determina il raggrinzimento cellulare per tutte le cellule del nostro corpo. Si modificano anche i neuroni che captano la disidratazione che si trovano nell’ipotalamo, gli osmocettori (in stretto contatto con il centro della sete) che rispondono a stimolazioni con potenziale d’azione (risposta osmocettiva). Questi neuroni secernono anche l’antidiuretico, quindi a ridurre la diuresi per evitare di buttare via dell’acqua con la diuresi. Le urine in caso di disidratazione sono gialle perché l’antidiuretico ha tirato via l’acqua dall’urina prima che andasse nella vescica.

Ossitocina

L’ossitocina è un ormone importante per il parto e anche per la eiezione del latte dalle ghiandole mammarie. Nel caso del parto agisce sul miometrio che è la muscolatura liscia dell’utero determinando la contrazione dell’utero favorendo il parto. Funziona a feedback positivo: meccanocettori rilevano la tensione nel canale del parto (cervice uterina), si attiva l’arco riflesso e si chiude con la via efferente neuroendocrina dell’ossitocina, che ne determina la contrazione di queste cellule aumentando la dilatazione. Tanto più ossitocina viene prodotta, tanto più sarà la dilatazione, tanta più attivazione dei meccanocettori che attivano il riflesso tanto più ossitocina: feedback positivo.

Per la eiezione del latte invece, anche questo in questo caso è un’interazione con muscolatura liscia viscerale dei dotti galattofori, che consentono al latte prodotto dalle ghiandole mammarie di far uscire il latte dai capezzoli, gestito dai meccanocettori che si trovano nei capezzoli, il bambino succhia, i meccanocettori si attivano, viene inviato l’impulso all’ipotalamo dove viene secreta l’ossitocina.

Esempi di fattori ipotalamici

Immagine: In verde i fattori di rilascio, in rosso i fattori di inibizione.

Esempio TRH: freccia verde, quindi l’ipotalamo secerne questo ormone nel primo letto capillare, nel secondo letto capillare nell’adenoipofisi ci sono cellule bersaglio che vengono stimolate a produrre l’ormone TSH, che a sua volta controlla un’altra ghiandola: la tiroide. Quindi dal secondo letto capillare esce TRH per produrre TSH ma il TSH rientra e se ne va in giro per tutto il corpo a cercare le cellule in grado di rispondere che sono nella tiroide (nel collo) che produce a sua volta T3 e T4, ormoni metabolici della tiroide.

Esempio CRH: con lo stesso processo trova le cellule specifiche per produrre ACTH, quest’ormone va a livello delle ghiandole surrenali e agisce in modo selettivo solo sulla corticale del surrene. Gli ormoni prodotti dalla corteccia surrenale sono il cortisolo e sull’aldosterone.

Esempio GnRH: le stesse cellule bersaglio producono due cellule diverse: LH e FSH che agiscono sullo stesso sistema, ovvero le gonadi (nella femmina le ovaie e nel maschio i testicoli) inducendo la secrezione degli ormoni estrogeni e progesterone e testosterone.

Esempio PIF: non abbiamo un fattore di rilascio ma un fattore di inibizione (fattore inibitore della prolattina). Quindi, troverà le cellule specifiche nell’adenoipofisi che produrrà la prolattina (PRL), va ad agire sulle ghiandole mammarie che non sono endocrine ma esocrine.

Esempio SS: GHRH (fattore di rilascio dell’ormone dell’accrescimento) è il fattore di rilascio, SS (somatostatina) è il fattore di inibizione. Quindi due fattori controllano in modo antagonistico la produzione delle cellule specifiche dell’adenoipofisi sull’ormone dell’accrescimento (GH). Il GH ha una doppia azione: azione mediata dal fegato (ghiandola mista, sia funzione endocrine che esocrine) dove si va a stimolare la secrezione degli ormoni epatici (IGF-I): ha un’azione diretta sul tessuto adiposo e sul nostro corpo perché consente l’accrescimento fino ai 20 anni. In tutte le cellule del nostro organismo ci sono i recettori per questo ormone. Per la crescita tessutale armonica (apporto con degli ormoni tiroidei e sessuali). Quindi da solo, l’ormone GH agisce sul tessuto adiposo andando ad inibire la captazione di glucosio e stimolare la lipolisi; sul fegato aumenta la sintesi di RNA, la sintesi delle proteine, la gluconeogenesi, l’IGFBP, l’IGF; sul muscolo invece riduce la captazione di glucosio e aumenta la captazione di aminoacidi e la sintesi delle proteine. L’ormone IGF, a sua volta, agisce su cuore, ossa e polmone (stimola sintesi di RNA, di DNA e della dimensione e numero delle cellule, quindi stimolazione della dimensione degli organi e della funzione degli organi; inoltre agisce sui condrociti (stimola la captazione degli amminoacidi, la sintesi delle proteine, la sintesi di RNA, la sintesi di DNA, collagene, condroitinsolfato, dimensione e numero delle cellule).

Anomalie funzionali durante l’accrescimento: ipertrofia dell’adenoipofisi (troppa produzione dell’ormone della crescita e dell’IGF (gigantismo). Nanismo ipofisario: poca produzione di GH e IGF.

Anomalia che avviene in età adulta: ormone che dovrebbe calare in età adulta, continua ad agire nonostante la fusione tra epifisi e diafisi, e quindi la massa ossea non si aggiungerà in allungamento ma si ingrosserà (acromegalia).

Il sistema endocrino è regolato da circuiti di retroazione che includono un feedback ultracorto (dall'ipotalamo su se stesso), un feedback corto gestito dagli ormoni dell'adenoipofisi verso l'ipotalamo, e un feedback lungo che dagli ormoni delle ghiandole periferiche (come cortisolo o testosterone) risale fino all'ipofisi e all'ipotalamo per inibire l'ulteriore stimolazione dell'asse.

Pancreas

Ghiandola controllata dai livelli ematici del glucosio dal punto di vista della funzione endocrina.

Il pancreas è composta da una parte endocrina e da una parte esocrina.

Isole del Langerhans = cellule frammiste alle cellule acinali esocrine. Sono cellule endocrine che secernono gli ormoni. Le cellule beta secernono insulina, le cellule alfa secernono glucagone, le cellule delta secernono somatostatina.

L’insulina e il glucagone servono per mantenere costanti i livelli di glicemia nel sangue. La glicemia si sposta perché assumiamo alimenti (in particolare quelli che contengono glucidi). Una volta digeriti e assorbiti aumenta la glicemia. Ho il picco post-prandiale che porta un aumento della concentrazione di glucosio nel sangue. Il glucosio serve per dare energia e alimentare le cellule.

La glicemia deve essere intorno ai 100 mg di glucosio per 100 ml. I due ormoni vengono secreti e hanno effetti opposti rispettivamente:

• Dopo il pasto, il glucosio aumenta nel sangue e la beta secrezione produce insulina.
• Nella fase post prandiale, quando è già passato un po’ di tempo dall’assunzione del glucosio, le cellule continuano a prelevare glucosio dal sangue. La glicemia cala. Ho la secrezione di glucagone che evita che la glicemia scenda troppo, quindi la fa aumentare e tornare ai livelli fisiologici intorno ai 100 mg.

Secrezione di insulina

Come fanno le cellule beta a rilevare la concentrazione di glucosio e quindi a rispondere con la secrezione di insulina per far abbassare la glicemia e come rispondo a condizioni di iperglicemia:

Il glucosio entra nella cellula beta come in tutte le cellule grazie all’enzima glucochinasi, viene fosforilato in glucosio 6 fosfato e viene utilizzato in questa cellula attraverso metabolismo aerobico per fornire energia.

Quindi più glucosio entra nei percorsi metabolici, più ATP si forma.

L’ATP ha una capacità inibitoria e riesce a chiudere i canali del potassio di questa cellula, quindi si limita alla quantità di potassio che esce dalla cellula secondo il suo gradiente chimico. Se esce meno potassio il potenziale di membrana si sposta verso valori depolarizzati, potenziale di membrana meno negativo, la depolarizzazione può raggiungere la soglia di apertura dei canali per il calcio voltaggio dipendenti. Il calcio entra ed è un messaggero in grado di favorire esocitosi, in questo caso esocitosi di insulina.

Esiste una proporzione diretta tra la glicemia (concentrazione di glucosio nel liquido extracellulare delle cellule beta) e l'esocitosi di insulina. Poiché gli ormoni e il glucosio nei letti capillari possono attraversare le sottili pareti dei vasi, essi passano nel liquido extracellulare dove interagiscono con i recettori e i trasportatori, in particolare GLUT1 e GLUT2 sulla cellula beta.

L’insulina secreta agisce per far calare la glicemia interagendo con le cellule bersaglio che presentano i relativi recettori, situati principalmente nel muscolo scheletrico, nel fegato e nel tessuto adiposo.

Nelle cellule bersaglio (specialmente muscolo scheletrico e tessuto adiposo), l’insulina attiva una cascata di segnali che induce:

• Traslocazione del GLUT4: lo spostamento dei trasportatori GLUT4 dal pool sottomembranario fino all'inserimento nella membrana plasmatica. Questo aumenta il numero di trasportatori in membrana, permettendo l'ingresso di una maggiore quantità di glucosio nelle cellule.
• Captazione del glucosio: l'insulina favorisce l'ingresso del glucosio nelle cellule adipose e scheletriche, determinando così il calo della glicemia.

Oltre a questo segnale principale, l'insulina attiva altri meccanismi:

• Segnali mitogenici: che stimolano l'aumento della proliferazione cellulare.
• Regolazione enzimatica: attivazione di vari enzimi metabolici.
• Sintesi proteica: attivazione di fattori di trascrizione che incrementano la sintesi di canali ionici e proteine.
• Omeostasi ionica: mobilitazione di vari tipi di ioni e aumento dell'incorporazione intracellulare di nutrienti.

Tab 22.3

Oltre ad aumentare la diffusione di glucosio nelle cellule, l’insulina agisce su diversi sistemi metabolici:

• Metabolismo glucidico: attivazione enzimatica: stimola gli enzimi deputati alla degradazione del glucosio o (glicolisi) per fini energetici.
• Glicogenosintesi: incrementa l'attività degli enzimi che sintetizzano il glicogeno, o permettendo la formazione di riserve glucidiche nel fegato e nel muscolo.
• Metabolismo lipidico: lipogenesi: a livello del tessuto adiposo, l'insulina promuove la sintesi di nuovi lipidi.
• Immagazzinamento: l'effetto complessivo è la rimozione del glucosio dal sangue o per utilizzarlo metabolicamente o immagazzinarlo. Il glucosio in eccesso viene trasformato in grassi,