Appunti Farmacoterapia - parte due

Antinausea e antiemetici

L'atto del vomito è composto da due fasi consecutive:

Le fasi del vomito

• Fase prodromica (detta anche pre-eiettiva): Caratterizzata dall'insorgenza di nausea, associata a sudorazione fredda, pallore, midriasi e tachicardia, che indicano uno stato di attivazione del sistema simpatico.
• Fase di eiezione: Caratterizzata dalla comparsa dei conati e del vomito vero e proprio, ovvero dall'espulsione forzata del contenuto gastrico attraverso il cavo orale.

Regolazione del vomito

Il vomito è regolato da almeno due centri a livello del sistema nervoso centrale: il centro del vomito e il CTZ (zona dei chemorecettori che è sensibile agli stimoli chimici e manda poi gli impulsi al centro del vomito, che a sua volta manda gli stimoli a livello muscolare e allo stomaco). Questi due centri sono esposti ad una serie di segnali, infatti ricevono segnali:

• Dalla corteccia cerebrale (con stimolazioni visive e olfattive, dolorose ed emozionali).
• Dall'apparato vestibolare situato nell'orecchio, che trasmette informazioni relative alla posizione del corpo rispetto allo spazio e le sollecitazioni legate al movimento; tuttavia, quando l'apparato vestibolare riceve delle sollecitazioni eccessive, allora queste sollecitazioni vengono trasmesse al CTZ.

Le due vie che trasmettono sono vie che utilizzano recettori istaminergici H1 e recettori muscarinici. Quindi, già qui distinguiamo due diversi tipi di vomito: vomito indotto da emozioni, o percezioni visive e olfattive, o vomito indotto dal movimento.

Stimolazioni che inducono il vomito

Il vomito può anche essere indotto da stimolazioni provenienti:

• Dalla faringe e dall'apparato digerente, tramite le terminazioni periferiche di neuroni vagali e spinali; è il senso di vomito che insorge quando si ha la sensazione che qualcosa stia andando di traverso, è un riflesso salvavita, che può essere attivato anche meccanicamente e artificialmente. Attenzione perché la stimolazione eccessiva del riflesso del vomito porta alla sua perdita.
• Dalla zona chemiorecettoriale (CTZ chemoreceptor trigger zone), posta nel tronco encefalico raccoglie gli stimoli emetici generati dalle sostanze presenti nel sangue, come per esempio le tossine batteriche, le citochine e i farmaci anestetici o antineoplastici. I farmaci antineoplastici stimolano il riflesso del vomito non perché irritano la mucosa, bensì perché una volta assunte e assorbite, entrando in circolo dopo l'assorbimento raggiungono il centro chemiorecettoriale e sono recepite dai neuroni come molecole tossiche per cui si ha stimolazione del riflesso del vomito. Il vomito da farmaci antineoplastici è dovuto ad una stimolazione diretta dei farmaci sul CTZ.

Quindi, ci sono diversi tipi di vomito:

• Vomito da sensazioni legate a stimoli olfattivi, emozioni ecc.,
• Vomito da cinetosi da stimolazione del labirinto,
• Vomito legato ai trattamenti chemioterapici,
• Vomito legato a condizioni dello stomaco.

Lo schema mostra come la zona dei chemorecettori si trova al limite della barriera ematoencefalica, di fatto non è protetta dalla barriera emato-encefalica, si trova fuori da essa. Mentre, il centro del vomito si trova all'interno della barriera ematoencefalica, quindi, è protetta. Questo è il motivo per cui sostanze presenti nel sangue (farmaci chemioterapici, tossine ecc.) stimolano il vomito mediante l'azione dei chemiorecettori, i quali poi a loro volta vanno al centro del vomito. Quindi, i chemiorecettori si trovano fuori dalla barriera EE perché devono essere sensibili a stimoli che di norma non attraverserebbero la barriera, ma che sono presenti e potenzialmente nocivi.

Farmaci antiemetici

Neurotrasmettitori coinvolti

Neurotrasmettitori coinvolti nel centro del vomito: serotonina, dopamina, acetilcolina, istamina, neurochinine. La scelta del farmaco è legata al tipo di vomito:

Per la terapia del vomito da chemioterapici antineoplastici a questi farmaci può essere aggiunto desametasone, un corticosteroide con effetto antinausea nel vomito da chemioterapici.

Antagonisti dei recettori dopaminergici

Abbiamo visto che la dopamina è uno dei neurotrasmettitori, coinvolti insieme alla serotonina, nella CTZ e nella trasmissione al centro del vomito.

Meccanismo d'azione

Blocco recettori D" nella CTZ, blocco segnale al CV.

• Metoclopramide (Plasil ®, generico): Pur avendo un'azione antidopaminergica, agisce in maniera duplice: sia a livello del tubo digerente (aumento della peristalsi) sia della CTZ (ridurre lo stimolo del vomito); può indurre sedazione e sonnolenza e più raramente reazioni neurologiche quali sintomi extrapiramidali acuti e discinesia tardiva (infatti, bloccando recettori dopaminergici si rischia una sintomatologia parkinson-simile perché si blocca la trasmissione nigrostriatale). Il rischio di effetti neurologici acuti è maggiore nei bambini e il rischio aumenta con dosi elevate o con un trattamento a lungo termine.
• Domperidone (Peridon ®, generico): Non superando la barriera ematoencefalica, esercita la sua azione prevalentemente a livello periferico sul tratto gastrointestinale (stomaco) e a livello della CTZ (neuroni della CTZ). Può aumentare i livelli plasmatici di prolattina con insorgenza di amenorrea e galattorrea nella donna, impotenza e ginecomastia nell'uomo. Recentemente è stato associato ad effetti cardiaci quali l'allungamento del tratto QT ed aritmie.
• Clorpromazina: È un antipsicotico utilizzato come antidopaminergico (anti D" e anti D""). Ha anche attività antistaminica e anticolinergica. Come uso secondario può essere utilizzato come anti vomito. Utilizzata anche nel bambino nel caso in cui gli altri farmaci si rivelino inefficaci nel controllo del vomito, in particolare se sottoposto a terapia anticancro.
• Olanzapina: È molto efficace nel vomito da chemioterapici; ed essendo molto efficace come antagonista dopaminergico ha anche degli effetti neurologici molto importanti non è un farmaco di prima scelta viene utilizzato quando il vomito da chemioterapici risulta intrattabile.

Antagonisti del recettore 5HT3

Meccanismo d'azione

Blocco recettori 5HT3 nella CTZ e nell'intestino tenue.

• Ondasetron (primo e unico da ricordare): È il farmaco più efficace e di prima scelta nella terapia del vomito da chemioterapici. È una molecola caratterizzata da lunga emivita (40h) e ben tollerata. Soltanto nel caso in cui il paziente non risponda al trattamento con Ondasetron allora si passa ad altri farmaci, altrimenti questo è il farmaco di prima scelta.

Antistaminici

Meccanismo d'azione

Blocco recettori H1 sulle afferenze vestibolari nel tronco cerebrale.

• Ciclizina, prometazina: Sono farmaci utilizzati nel trattamento del vomito, e, in particolare, della nausea da cinetosi e postoperatoria. Sono farmaci ben tollerati, con pochissimi effetti indesiderati, tra i quali quello più importante è che inducono sedazione (ma attenzione perché tutti gli antagonisti dei recettori istaminici H1 hanno come effetto collaterale una blanda sedazione e/o sonnolenza). Tra questi farmaci, in particolare, la Prometazina è utilizzata anche nei bambini e neonati per la sua innocuità, infatti, non dà sintomi neurologici, non interferisce con la neurotrasmissione centrale ecc.; per queste ragioni, c'è stato un periodo in cui la prometazina veniva utilizzata in modo "off label", cioè senza indicazione reale, in modo arbitrario per calmare i bambini che non dormivano durante la notte: si utilizzava un particolare sciroppo, poi, ritirato dal mercato, non per problemi di tossicità, ma per la scadenza di una prescrizione tecnica nell'etichettatura (non rinnovata dalla casa farmaceutica); questo ritiro dal mercato consentì ai farmacisti l'acquisto di prometazina per preparazioni galeniche. Poi, lo sciroppo è stato reintrodotto nel mercato.

Anticolinergici

Meccanismo d'azione

Blocco recettori M nella CTZ.

• Scopolamina (ioscina): Tra questi farmaci si utilizza esclusivamente la scopolamina (è un veleno, è anche una sostanza d'abuso, un allucinogeno). La scopolamina è il principio attivo che si trova nella Datura stramonium. È un allucinogeno potentissimo, è un antagonista muscarinico, attraversa la barriera ematoencefalica e in dosi elevate può portare a morte i dosaggi come antinausea da cinetosi sono estremamente bassi (1,5mg ogni tre giorni come cerotto transdermico. Sono farmaci sicuri, l'unico effetto indesiderato possibile è che il dosaggio sia talmente basso da risultare inefficaci. Inefficace nel vomito e nausea da chemioterapici.

Cannabinoidi

Meccanismo d'azione

Attivazione recettori CB1 sui neuroni della CTZ.

• Dronabinolo: Δ⁹-tetraidrocannabinolo, presente nella Cannabis sativa. (si prepara per estrazione) Dal 2006 in Italia i medici possono prescrivere preparazioni magistrali, da allestire da parte del farmacista in farmacia, utilizzando Dronabinol o sostanza attiva vegetale a base di cannabis ad uso medico, coltivata dietro autorizzazione di un Organismo nazionale per la cannabis, essiccate e macinate, da assumere sotto forma di decotto o per inalazione con apposito vaporizzatore. Dal 2013 in Italia è anche prescrivibile dai neurologi un prodotto registrato come medicinale a base di estratti di cannabis per ridurre gli spasmi dolorosi nella sclerosi multipla (Sativex®). Può presentare effetti simili alla marijuana.
• Nabilone: Cannabinoide sintetico con profilo sovrapponibile al dronabinolo. (si prepara per sintesi)

Motilità gastrointestinale

Il sistema digerente prepara il cibo per l'utilizzo da parte delle cellule. Questa attività dipende da:

• Secrezioni esocrine ed endocrine
• Movimenti del cibo attraverso il sistema digerente

È formato da:

• Muscolatura liscia: Molto importante perché la contrazione ordinata e sequenziale della muscolatura consente il transito intestinale.
• Ghiandole: Endocrine, esocrine; in particolare importanti sono le ghiandole nello stomaco e quelle pancreatiche.
• Sistemi nervosi:
  • Sistema nervoso enterico: È un sistema nervoso a sé stante perché nasce e muore nello stesso sito, cioè a livello della muscolatura gastro-intestinale.
  • Sistema nervoso autonomo:
    • Parasimpatico: Prevalentemente eccitatorio (attraverso i recettori muscarinici) (aumento della contrazione della m liscia e delle secrezioni).
    • Simpatico: Inibitorio (catecolamine)

Quindi, la giusta peristalsi è data dall'equilibrio tra questi due sistemi. Il sistema nervoso enterico SNE costituisce la terza sezione del SNA. È localizzato all'interno delle pareti del tratto GI, è organizzato in due reti neuronali:

1. Plesso mioenterico di Auerbach (tra gli strati muscolari): Involto nel controllo della motilità, prevalentemente eccitatorio, ma anche inibitorio tramite VIP per far rilasciare gli sfinteri.
2. Plesso sottomucoso di Meissner (al di sotto dell'epitelio): Coinvolto nel controllo secretorio; contiene i corpi cellulari dei neuroni sensitivi che rispondono a stimoli chimici a livello della mucosa o alla distensione delle cellule muscolari lisce.

Lo schema mostra come funziona il riflesso che fa partire la peristalsi. Si vede il lume (ad es. dell'intestino tenue) e ci sono tre casi: ma in ogni caso responsabile dell'attivazione del riflesso è il passaggio di cibo perché quando arriva il bolo nell'intestino chiaramente la muscolatura si distende per fare spazio a questa massa. Questa variazione di tensione della muscolatura che affaccia sul lume stimola dei recettori di neuroni che a loro volta stimolano l'interneurone (nero) che stimola il neurone deputato alla contrazione della muscolatura. In sintesi: la distensione provoca uno stimolo neuronale che arriva tramite un interneurone, al neurone rosso che è il vero responsabile della contrazione. Quindi, quando passa il cibo si ha distensione che determina attivazione del neurone (rosso), il quale determina contrazione, in modo che al passaggio del cibo si abbia una chiusura del tubo che spinge il bolo più avanti. Questo è il riflesso breve.

Il riflesso locale, invece, comporta un passaggio attraverso un ganglio vertebrale; in questo caso il recettore che recepisce la variazione di distensione non trasmette all'interneurone, ma trasmette prima ai neuroni del ganglio, il quale rimanda all'interneurone con finale attivazione.

Nel riflesso lungo c'è un ulteriore livello di complicazione, infatti, lo stimolo arriva direttamente al bulbo dove c'è il nucleo motore del nervo vago, il quale trasmette all'interneurone che trasmette a sua volta al neurone che poi consente la contrazione. Quindi, i neurotrasmettitori coinvolti sono l'ACh come impulso stimolatorio alla contrazione, la NA e la Dopamina localmente come impulso inibitorio alla contrazione del muscolo, e il VIP (vaso-intestinal-peptide) che è un impulso eccitatorio per la mobilità sulla muscolatura dell'intestino, ma inibitorio sulla muscolatura degli sfinteri (cioè, ne determina il rilascio).

Agenti procinetici

Stimolano l'attività contrattile del tratto GI ed il transito del contenuto intestinale. Stimolano la liberazione di neurotrasmettitori eccitatori nella giunzione neuromuscolare senza alterare il ritmo fisiologico della motilità.

• Antagonisti della DA: Blocco dell'effetto inibitorio sulla liberazione di ACh (D2).
  • Metoclopramide: Effetto prevalente a livello gastrico e di intestino tenue, porta a contrazioni coordinate che facilitano il transito, usata sia come procinetico che come antiemetico. Tale molecola bloccando la via inibitoria dopaminergica promuove indirettamente l'effetto muscarinico di contrazione con aumento della motilità gastrointestinale. Effetti avversi: problemi di tipo neurologico, parkinsonismo, discinesia tardiva soprattutto per uso cronico (è il caso di pazienti che ritengono di avere problemi digestivi, o pazienti che hanno subito interventi importanti all'apparato GI per cui hanno problemi nel transito intestinale).
• Agonisti della 5-HT (agonisti della serotonina): Stimolano la peristalsi attraverso attivazione di sinapsi del plesso mioenterico (cioè mediante l'attivazione dei circuiti neuronali in cui la serotonina è neurotrasmettitore).

Lassativi – terapia della stipsi

Stipsi: La stipsi è un'alterazione dell'alvo caratterizzata dalla emissione infrequente e difficoltosa di scarse quantità di feci di consistenza aumentata per eccessiva disidratazione. Colpisce circa 1/3 dei soggetti di età > 65 anni, con maggiore frequenza nelle donne (M:F= 1:3), anche perché la muscolatura intestinale è un bersaglio degli estrogeni che rallentano il transito. Infatti, quanto più il materiale resta nel tratto GI, tanto maggiore è il riassorbimento dell'acqua, quindi, più la peristalsi è lenta tanto maggiore è la quantità di acqua estratta dalle feci e riassorbita le feci diventano più dure e diviene più difficoltoso per la muscolatura intestinale spingerle in avanti.

Questo schema mostra il riassorbimento di H₂O: all'intestino tenue arriva un volume pari a 9l di acqua, l'assorbimento è pari a 6l; nel secondo tratto del duodeno arrivano 3l di acqua, dei quali ne vengono riassorbiti 1,5l; nell'ultimo tratto (colon) arrivano 1,5l dei quali ne vengono riassorbiti 1,4l; alla fine solo 100ml vengono espulsi. Quindi, il riassorbimento dell'acqua è molto importante (e con esso varia anche la concentrazione ionica). Quindi, qualsiasi condizione predisponga alla disidratazione rappresenta di per sé una condizione predisponente alla stipsi. Per cui prima di passare alla somministrazione di farmaci veri e propri, bisogna aumentare la quantità di acqua assunta.

Farmaci lassativi

Ci sono essenzialmente tre classi di farmaci:

1. Agenti attivi nel lume:
   • Colloidi idrofilici: (es. la crusca, lo psyllium), avendo un elevato contenuto di fibre indigeribili (che, quindi, finiscono direttamente nell'intestino) aumentano la massa fecale; con l'aumento della massa fecale si ha distensione della muscolatura, parte il riflesso, e quindi, si aumenta la peristalsi intestinale e si cerca di aumentare la velocità di transito sfruttando i riflessi sopradescritti.
   • Agenti osmotici: (es. sali inorganici non assorbibili o zuccheri) anziché sfruttare i riflessi (cosa non sempre benefica), attirano acqua nell'intestino in modo da rendere le feci più morbide e favorirne l'espulsione oltre ad aumentarne il volume. Si utilizzano, dunque, degli agenti che non vengono assorbiti, che rimangono nell'intestino e attirano acqua per osmosi.
   • Surfattanti ed emollienti: (es. docusato, olio minerale), sono essenzialmente degli oli che favoriscono meccanicamente il passaggio delle feci nell'intestino.
2. Stimolanti aspecifici o irritanti (con effetti sia sulla secrezione di liquidi sia sulla motilità): Sono farmaci che non hanno un'azione stimolante su particolari recettori, bensì sono stimolanti nel senso che provocano irritazione, con effetti sia sulla secrezione dei liquidi che sulla motilità. Infatti, determinano un'irritazione a livello intestinale che aumenta tutte le secrezioni, inclusa quella di acqua, nel tentativo di favorire l'eliminazione delle feci.
   • Difenilmetani (Bisacodile)