Appunti di farmacoterapia 2 seconda parte

Giovedì 10 novembre 2022

Farmacologia dell’asse gonadico femminile: contraccezione farmacologica e altro

Papiro di Kahun (ca. 1800 a.C.), depositato nell’University College London, scoperto da Flinders Petrie nel 1889 nel sito El-Lahun: noto anche come il “papiro ginecologico”, tratta anche dei metodi contraccettivi, tra i quali l’uso di un impasto a base di escrementi di coccodrillo, miele e latte acido. Latte acido crea ambiente acido → bassa sopravvivenza per i potenziali spermatozoi. Già in quell’epoca ci si poneva problema delle nascite e della fertilità della donna.

Trotula de Ruggiero (1050-1097) → nel Medioevo prima donna femminista. Studi sulla salute della donna.

All’inizio del 1900 iniziarono i primi studi che portarono alla comprensione dei meccanismi del ciclo femminile e della riproduzione.

Contributi determinanti si ebbero negli anni ’20-’30 da Allen e Corner (progesterone), Doisy (che isola e identifica l’estrogeno nel 1929), Loewe, Lange, Frank, Butenandt, Haberlandt. Allen e Doisy hanno individuato il primary ovarian hormone → si è capito asse gonadico.

Produzione di ormoni estrogeni, estradiolo (2 gruppi OH) e progesterone. Su questa reminiscenza è fondata la farmacologia dell’asse gonadico.

Meccanismo di reiterazione, cioè del feedback negativo degli estrogeni.

Estrogeni hanno meccanismo particolare per meccanismo di feedback positivo preovulatorio.

Ciclo ovarico e produzione ormonale

GNRH va su adenoipofisi, produce FSH… va sulle gonadi dove ci sono oociti, che sono protetti da follicoli, formati da cellule. Donna non sintetizza ovocita, ma lo ha a partire dallo sviluppo embrionale: durante vita fetale ci sono una serie di ovociti che vanno in apoptosi. Oggi ciclo compare per la prima volta tra i 10-11 anni. In questa età ovociti vengono ridotti: da milioni di ovociti si passa a circa 1000-5000 ovociti.

Ovocita è circondato da teca di cellule: cellule della teca (esterne) e cellule della granulosa (interne). Teca protegge ovocita e produce sotto stimolo di LH gli androgeni e progesterone, che è intermedio prodotto a partire dal colesterolo.

Via one way di aromatasi: per sintesi di estrogeni si parte da androgeni. Ci sono farmaci che bloccano aromatase → bloccano sintesi di estrogeni (terapia antitumorale). Femmina deve produrre androgeni per liberare poi estrogeni.

Ci sono condizioni patologie dove questo enzima è alterato, come policistosi ovarica: aumenta quota di androgeni rispetto a estrogeni → ipertricosi, oltre ad acne.

Ipotalamo produce LHRH o (GnRH), va su ipofisi dove produce LH ed FSH.

Curve violette (Figura pagina successiva) rappresentano andamento: FSH va su cellule di granulosa, aumenta produzione di estrogeni, che aumentano, esercitano meccanismo di feedback, cambiano produzione in adenoipofisi da FSH a LH → ovulazione. Nel migliore delle ipotesi è al 14esimo giorno. Questo è ciclo ovarico.

Ovocita se ne va, se c’è spermatozoo si feconda, altrimenti viene espulso.

Il resto è il corpo luteo, che aumenta progesterone, perché progesterone mantiene impianto in situ nella parete di endometrio, di potenziale oocita fecondato. Infatti donne che hanno gravidanza a rischio devono stare a riposo assoluto + fare terapia di progesterone, che favorisce appiattimento di ovocita fecondato sulla parete uterina. Se manca progesterone, questo non si ha.

Bloccando progesterone con un farmaco, si fa terapia antiprogestinica su ovocita potenzialmente fecondato → terapia abortiva (non anticoncezionale), perché ovocita è già stato piantato.

Si regolarizza ciclo mestruale agendo sul ciclo ovarico.

Storia della pillola contraccettiva

Agli inizi degli anni ’50 (1950) la possibilità di produrre un farmaco contraccettivo era ostacolata più da ragioni etiche e religiose.

Katharine McCormick e Margaret Sanger hanno finanziato con 40mila dollari Gregory Pincus, un americano che ha studiato ad Harvard con origini russe ed ebraiche, e che aveva studiato conigli, sui quali aveva capito bene ciclo ovarico e aveva capito che poteva esistere una terapia anticoncezionale.

Gravidanza in adolescenza comporta problematiche, come danni per feto (basso peso alla nascita, basso indice di Apgar, cioè bimbo è iporeattivo, ecc., sviluppo non completo a livello neurologico, eclampsia e pre-eclampsia) e arrivare a mortalità neonatale.

Gregory Pincus ha inventato etilenestradiolo: struttura di estradiolo + alchile in posizione 17. Agisce su meccanismo di tipo recettoriale intracellulare come fattore di trascrizione. Presente in molecole anticoncezionali usate oggi.

Contraccettivi: pillola contraccettiva

A base di estrogeni e progestinici.

Inibisce la produzione di GnRH → previene il picco di LH a metà ciclo e quindi l’ovulazione.

La terapia contraccettiva viene interrotta periodicamente, in modo da consentire la mestruazione.

Minipillola => solo progestinici, anche a rilascio prolungato. Capostipite è medrossiprogesterone acetato, che viene usato anche per terapia antitumorale.

Si agisce a seconda di quantità di ormoni che si hanno, quindi a quantità del soggetto.

Medrossiprogesterone se si dà a una donna di mezza età, si fa terapia antitumorale, perché donna di quell’età non ha più…

Monofasica → rapporto estroprogestinico è sempre uguale → es. se rapporto 1:2 (1 estrogenica, 2, estroprogestinica).

Nella trifasica: 1:2, 2:1, 1:2 ad es. oppure 1:2, 2:1, 1:3.

C’è anche difasica.

Dipende da compliance di soggetto. In Italia grande commercializzazione di massa tra metà anni ’70 e anni ’80. Da allora si sono ridotti i dosaggi → riduzione dei rischi di effetti collaterali di estrogeni, come ritenzione idrica, cefalea, nausea, tensione mammaria, ed effetti collaterali su metabolismo lipidico e glucidico.

Trend in terapia anticoncezionale è diminuire i dosaggi.

Uso di pillola anticoncezionale in Italia: 30% di donne sarde usano pillola anticoncezionale. Per il resto pillola si usa di più al nord, poco al sud.

Metodi anticoncezionali usati nel mondo: pillola è il 16% dei metodi anticoncezionali (151 milioni di persone che la usano nel mondo, cioè mercato molto ampio). Numero di donne in età riproduttiva che usano contraccettivi: injectable sono aumentati da 17 milioni di utilizzatori tra i 15 e 49 anni a 74 milioni, impianti da 22 milioni a 33 milioni?. Spirale è aumentata da 133 a 159 milioni.

Il primo progestinico sintetico, il 19-norprogesterone, fu messo a punto in Messico nel 1951 da Carl Djerassi presso i laboratori della Sintex.

Il primo progestinico attivo per via orale fu il noretisterone (Miramontes).

Il secondo progestinico di sintesi attivo per via orale, il noretinodrel, fu invece realizzato da Frank Colton, nei laboratori della Searle, nel 1953.

Progestinici hanno avuto grande evoluzione: da idrossiprogesterone acetato?? A noretinodrel?? A farmaci di terza e quarta generazione.

Estrogeni hanno effetti multipli

• Differenziazione del corpo in senso femminile.
• Sviluppo e la funzione dei caratteri sessuali primari (ovaie, utero, vagina, vulva).
• Sviluppo dei caratteri sessuali secondari (gh. mammarie, distribuzione dei peli, statura).
• Effetti sul SNC.
• Effetti sul sistema cardiovascolare.
• Effetti sul quadro lipidico.

Controindicazioni assolute per terapia anticoncezionale

• Ipertensione.
• Storia di malattia coronarica.
• Valvulopatie.
• Aritmie potenzialmente trombogene.
• Storia di trombosi venosa profonda o arteriosa.
• Patologia oculare di origine vascolare.
• Ipercolesterolemia / ipertrigliceridemia.
• Gravi emicranie.

Il rischio cardiovascolare inoltre aumenta se la donna ha più di 35 anni e fuma più di 10 sigarette al giorno.

Gli effetti indesiderati degli estro-progestinici sarebbero legati alla componente estrogenica. L'assenza dell'estrogeno potrebbe rappresentare un vantaggio nelle donne in cui i contraccettivi orali combinati sono controindicati → altri tipi di terapia es. POP (desogestrel) sono più indicate.

Quindi si passa a terapie POP, che sopprime picco al 14esimo giorno, prevenzione ovulazione? ed effetto periferico, perché progesterone cambia condizione di muco cervicale, quindi cambia potenzialmente l’impatto sull’oocita e sul trofismo endometrio delle tubule. Ci sono però sempre effetti metabolici su metabolismo di carboidrati, pressione, profilo lipidico.

Meccanismo d’azione POP

• Soppressione picco LH al 14°gg;
• Prevenzione ovulazione;
• Cambio muco cervicale;
• Cambio tropismo endometrio/tube;
• Effetti metabolici su lipid profile, metabolismo carboidrati, diabete, pressione arteriosa, coagulazione.

Cosa è cambiato nella contraccezione ormonale

Evoluzione contraccezione estroprogestinica

• Riduzione dosaggi;
• Nuovi estrogeni;
• Progestinici “selettivi”;
• Nuove vie di somministrazione → es. nuovi sistemi intrauterini, nuovi impianti sottocutanei, ecc.;
• Nuovi regimi di assunzione → si stanno proponendo ad es. i long acting, che vengono presi per mesi.

Rivalutazione contraccezione con solo progestinico

• Per os;
• Sistemi intrauterini;
• Impianti sottocutanei.

Next generation COC

Different progestagens:

• 1° gen: norethisterone acetate, ethynodiol acetate, norethynodrel.
• 2° gen: norgestrel, levonorgestrel.
• 3° gen: desogestrel, norgestimate, gestodene.
• 4° gen: cyproterone acetate, drospirenone, dienogest, nomegesterol acetate.

Also valid for POP.

Alcuni hanno importanti effetti di tipo anti-androgenico → indicati per trattamento di policistosi ovarica o in patologie dove c’è squilibrio androgenico.

Should be taken in consideration for vascular risk!!

Levonorgestrel è vecchio, ma oggi rivalutato per contraccezione del giorno dopo.

Drospirenone => uno dei progestinici più usato. Attività antiandrogenica ma soprattutto per sua debole azione antiminerocorticoide → blocco di attività di ormoni minerocorticoidei → potrebbe contrastare ritenzione idrica → apprezzato da giovani donne. Tuttavia qualche anno fa discussioni perché sembrava aumentare molto casi di embolia gassosa rispetto ad altri progestinici → fatti studi dove rischio di condizione cardiovascolare avverso di pillole a base di drospirenone sembrano essere simili a quelle associate a… → tutelano questo farmaco.

In modo cautelativo tuttavia l'utilizzo della pillola di ultima generazione è sconsigliata per le donne nelle cui famiglie padri, madri e fratelli abbiano avuto con familiarità flebiti, infarti, ictus, embolie, angine e problemi alle coronarie in età relativamente giovane, tra i 40 e 50 anni.

Cerotto contraccettivo a base di 20 mcg di etinilestradiolo + 150 mcg di norelgestromina. Si preferisce nei soggetti adulti middle age. Posizionato in zona addominale. Via di delivery, di assorbimento transdermico. Non molto usato per terapia anticoncezionale.

Nuvarin: anello di materiale inerte posizionato in modo autonomo nel canale vaginale. Compliance più bassa perché può dare fastidio, si possono avere fenomeni di irritabilità.

≠ Spirale: si trova nell’utero.

Non ha trovato molto impiego.

COC «ciclo lungo»

Somministrazione senza interruzione per periodi dalle 6 alle 12 settimane.

Recentemente FDA ha approvato l’uso di Seasonale e Seasonique, long acting; contenti 30 μg etinilestradiolo e 150 μg LNG. Schema di assunzione per 13 settimane → dosaggi diversi nella ultima settimana, cioè ultime 7 pillole: Seasonale presenza di placebo; Seasonique solo 10 ug EE.

Uso a partire dalla 1° domenica dopo inizio del ciclo; continuare senza interruzioni.

Efficacia dalla 1° settimana dopo inizio del 1° ciclo di trattamento.

No grande accettabilità.

POC o POP

Solo a base di progestinici.

Molto indicati per questo tipo di terapie, quindi anche per effetti anti-androgenici.

Vie di somministrazione: impianti, IUD, injectable.

Impianti: materiale inerte di tipo plastico; necessita intervento medico; rimangono lì per anni.

Impianti contraccettivi

Implant in form of small tube (4cm) flexible, inserted subdermally, upper limb; 68mg progestin, etonorgestrel.

Nexplanon, Implanon, Jadelle (levonorgestrel).

Può essere impiantato sotto cute.

Non tanto studiati.

È il futuro.

New IUD

Ancora di più il futuro. Va bene soprattutto per nullipare (donne che non hanno mai avuto una gravidanza).

Mirena levonorgestrel 52mg, small diameter.

Skyla low levonorgestrel, 13.5 mg up to 3yrs use, smaller diameter.

• Compared to Cu-IUD… less side effects.
• Good for young/nullipars women; more acceptable.

Il futuro probabilmente sono le nuove IUD, che comparate a IUD tradizionali a base di rame, hanno meno effetti collaterali, e sono indicate anche per nullipare (=soggetti che non hanno mai avuto gravidanze), perché durante gravidanza struttura uterina si allarga e non torna più poi delle dimensioni originali. IUD non ha effetto meccanico. All’interno presenta levonorgestrel, tubo centrale di polietilene. Durata d’effetto fino a 7 anni. Approvate recentemente, la più vecchia è stata approvata 22 anni fa.

Comparati a Paragard®, che è molto più grande, ed è classica spirale usata un po’ di anni fa, a base di rame, che quindi induceva reazione immunitaria in situ perché creava ambiente ostile a sopravvivenza di spermatozoi per evitare quindi la fecondazione dell’oocita.

Studi su contraccezione e rischio

Articolo del British medical journal (2010): obiettivo è valutare mortalità tra le donne che usano pillola → conclusione: contraccezione orale non è associata con l’aumento del rischio a lungo termine di morti, ma si ha beneficio apparente. Bilancio del rischio-benefici può variare globalmente da pattern di contraccezione usata e da background risk of disease.

Studi in continuo: rischio di malattia arteriose sembra essere simile tra chi usa quelle di seconda e di terza generazione (drospirenone). Poc non sembrano essere associate con aumentato rischio di stroke.

Articolo di 2022: fattori di rischio per tumore alla mammella sono tanti.

Menopausa

Periodo fisiologico nella donna. Ovaio smette di funzionare → quiescenza di follicolo, amenorrea, mancanza di estrogeni.

Ovulazioni meno frequenti.

Fasi follicolari irregolari.

Diminuzione livelli Progesterone.

Irregolarità cicli (poli/oligomenorrea).

Quiescenza completa del follicolo.

Amenorrea.

IpoEstrogenismo.

IperGonadotropismo.

Amenorrea da 1 anno

FSH > 35mU/ml

E2 < 14 pg/ml

Effetti a breve/medio termine nell’apparato neuroendocrino

• Vampate (Hot Flushes);
• Sudorazioni notturne;
• Insonnia;
• Tachicardia, extrasistoli;
• Ansia, depressione, irritabilità;
• Cefalea, astenia;
• Deficit decisionale;
• Perdita di memoria e concentrazione.

Effetti lungo termine

• Osteoporosi dovuta a calo di estrogeni;
• Fratture ossee;
• Malattie Cardiovascolari (Ictus, Coronaropatie, IMA);
• Alterazioni funzioni Cognitive;
• Demenze senili, Alzheimer.

Terapia ormonale sostitutiva

Negli anni ’90 proposta terapia ormonale sostitutiva per menopausa.

Estinyl® = etinil estradiolo (stessa molecola inventata da Pincus).

Rischio di mortalità per tumore alla mammella:

• Chi non ha mai usato pillola ha rischio 0;
• Current user (più o meno 5 anni) rischio aumenta;

Rischio aumenta se soggetto usa solo estrogeni o estroprogestinici.

Studio fatto su terapia sostitutiva in menopausa. Stessi farmaci con schemi di farmaci sovrapponibili.

Quelle più esposte a rischio più alto di tumore al seno sono current users con estroprogestinici.

Ci sono anche past users per meno di 5 anni ha rischio 1 (invalutabile), mentre per chi la ha usata per più di 5 anni ha rischio sovrapponibile a chi la sta usando adesso da meno di 5 anni.

Studio del 2022 dove si valuta terapia combinata contraccettiva (COC) con diversi tipi di progestinici, con pillole oggi usate: quelle a base di drospirenone aumentano un po’ di più casi di tromboembolismo.

Fattori di rischio sono indice di massa corporea maggiore di 35 kg/m² (obesità conclamata), fumo, tromboembolismo venoso e storia familiare, età che aumenta.

Tabella del WHO del 2015: nei soggetti post partum non la si può usare. Chi ha più di 35 anni e fuma più o meno 15 sigarette al giorno: indicati gli impianti, idrossiprogesterone, IUD di rame, IUD di levonorgestrel, ma non è indicata terapia combinata.

Terapia di emergenza

Terapia di emergenza si fa solo in emergenza. Non deve diventare routine, perché c’è rischio collaterale molto alto per dosaggio farmacologico molto alto. Definita nel 1998 da WHO (levonorgestrel). Oltre 80 nazioni al mondo la hanno approvata come terapia di emergenza.

In linea con le linee guida della WHO, la contraccezione di emergenza può essere utilizzata a seguito di un rapporto a rischio nei seguenti casi:

• Sono state dimenticate 3 o più pillole COC consecutivamente;
• POP assunta più di 3 ore in ritardo rispetto al normale orario di assunzione;
• Formulazioni con Desogestrel assunte con più di 12 ore di ritardo rispetto al normale orario di assunzione;
• Rapporto sessuale non protetto.

In Toscana e nelle Marche donne