Appunti Farmacologia 2

Farmacologia 2 - Farmacodinamica - Farmacocinetica

Farmaci antinfiammatori non steroidei

Riducono il danno infiammatorio, un danno infiammatorio ha una fase acuta con vasodilatazione con incremento della permeabilità dei capillari con richiamo delle cellule immunocompetenti.

La fase acuta è transitoria a cui segue la risposta immune (richiamo cellule immunitarie), le nostre cellule sono capaci di liberare molecole con funzione ormonale definite autacoidi (funzione ormonale locale), sono molecole chemioattratrici.

Una volta che arriva la cellula immunocompetente dovrebbe fagocitare la cellula e l’infiammazione andare a remissione; tuttavia, non sempre accade, una infiammazione può diventare cronica (causa non nota) c’è la liberazione dei mediatori della fase cronica con un consolidarsi dell’infiammazione, le cartilagini sono erose e c’è un tessuto fibrotico.

C’è un danno infiammatorio cronico, con forme infiammatorie croniche (artrosi, osteoartriti, morbo di Crohn ecc.).

Gli autacoidi sono l’istamina, bradichinina, serotonina, prostaglandine e leucotrieni.

Questi mediatori modulano le risposte dell’infiammazione, sono responsabili della vasodilatazione, possono indurre chemiotassi, anche le prostaglandine sono chemiotattiche e aumentano la permeabilità vascolare, entrambe inducono dolore.

Hanno un tempo di emivita molto breve, quando l’infiammazione diventa cronica vengono liberati mediatori della fase cronica come le interleuchine, i fattori di crescita dei granulociti, i fattori di crescita piastrinico.

TNF alfa -> è importante nella patogenesi di malattie infiammatorie croniche, inducono le prostaglandine con un circolo “vizioso”.

Sono prodotti di cellule immunocompetenti.

La causa dell’infiammazione cronica non è conosciuta.

Possiamo contenere o ridurre l’infiammazione, l’approccio della terapia sarà quello di rallentare o bloccare il danno infiammatorio.

Conseguentemente si ha una riduzione del dolore, la terapia rallenta l’infiammazione e toglie il dolore, gli antinfiammatori sono anche analgesici, ci sono diverse classi con diversa efficacia.

L’efficacia massima è il fattore determinante, nel caso di malattie infiammatorie importanti abbiamo una scala di efficacia.

Farmaci antinfiammatori

• Aspirina (non steroidei).
• Glucocorticoidi (steroidei).
• Farmaci antireumatici a lunga durata di azione (metotrexato usato come chemioterapico ma a basse dosi è un antinfiammatorio o anticorpi monoclonali contro il PNF alfa o contro altre citochine).
• Si può avere un approccio Step Up (parto da un basso grado di efficacia a uno più alto) o Top down (da uno più efficace a uno meno quando la malattia va a remissione).

FANS -> farmaci antinfiammatori non steroidei.

Quando abbiamo una infiammazione le membrane vanno incontro a degradazione, i lisosomi contengono degli enzimi che sono capaci di attaccare delle molecole (litici), uno stimolo infiammatorio porta alla liberazione di enzimi.

La fosfolipasi è un enzima litico prodotto dai lisosomi delle cellule del sistema immunitario.

La fosfolipasi attacca i fosfolipidi delle membrane cellulari, con l’attivazione di fosfolipasi lisosomiali vengono attaccati i fosfolipidi che sono molecole anfipatiche, quindi la fosfolipasi idrolizza i fosfolipidi e li frammenta in acidi grassi e colesterolo.

L’acido arachidonico è un acido grasso essenziale, aventi atomi di carbonio.

Questo acido è substrato di 2 enzimi: lipossigenasi e ciclossigenasi.

La lipossigenasi: trasforma l’acido arachidonico in leucotrieni LTC4, LTD4, LTE4.

LTB4 attiva la fagocitosi (attiva i macrofagi), questo mediatore è bloccato dal farmaco colchicina (ha una funzione paralizzante del citoscheletro ma blocca anche i processi infiammatori, quindi a basse dosi è un farmaco antinfiammatorio).

La colchicina è usata nella cura della gotta.

LTC4, D4 e E4 inducono una risposta simile all’anafilassi, sono sostanze che inducono lentamente l’anafilassi, sono broncocontratturanti, viene usato per il trattamento dell’asma (ex. Montelukast).

La ciclossigenasi è definita anche COX, trasforma l’acido arachidonico in prostaglandine, trombossano, prostaciclina.

Il trombossano ha una funzione a livello delle piastrine ed è il più importante proaggregante, induce aggregazione piastrinica, si attiva in una lesione del vaso con la formazione del tappo piastrinico.

Il trombossano è un pro-aggregante e un vasocostrittore.

La prostaciclina è un vasodilatatore e un antiaggregante, è prodotta dall’epitelio dei vasi.

La somma dell’azione dei due in condizioni normali porta l’omeostasi (equilibrio).

Quando questo equilibrio non è possibile si possono formare trombi intravasali.

Quindi normalmente c’è un equilibrio stabile tra questi fattori.

La COX -> porta alla produzione di prostaglandine e trombossano, i farmaci FANS fanno un blocco della ciclossigenasi, bloccano questa cascata, inibisce l’azione dell’enzima (la COX non è più attiva e non produce più niente).

Il cortisone è più efficace dei FANS anche perché agiscono sulla fosfolipasi, bloccano tutta la cascata, non si forma più acido arachidonico.

Se un enzima è responsabile di una situazione patologica viene bloccato da un farmaco, i FANS bloccano la ciclossigenasi.

Di COX ne esistono molte, le più conosciute sono 3.

La COX1 è costitutiva, cioè è presente nelle nostre cellule con funzione fisiologica, alcuni organi ne hanno bisogni affinché produca prostaglandine fisiologiche x il funzionamento di quell’organo, regola la produzione di acido cloridrico, riduce l’efficienza della pompa protonica, e sono gastroprotettive.

Se blocchiamo la COX1 nello stomaco abbiamo gastrolesività (da FANS).

COX2 è inducibile, non è attiva ma se abbiamo uno stimolo infiammatorio c’è un aumento della sua funzione, produce le prostaglandine patologiche coinvolte nel danno infiammatorio.

• Se noi otteniamo un farmaco selettivo lo possiamo indirizzare verso la cura della malattia riducendo gli effetti avversi, quindi la COX2 inducibile potrà distruggere le prostaglandine dannose mantenendo quelle sane.

Aspirina

L’aspirina è entrata in commercio nel 1889 scoperta da Hofman che voleva trovare un farmaco per l’artrite reumatoide.

Dopo l’Illuminismo si è capito che le malattie erano causate da processi patologici, si conoscevano da secoli i benefici della corteccia del salice che veniva usata per le febbri reumatiche e come antinfiammatorio con dei decotti.

Nel corso del 19 secolo si è estratto l’acido salicilico che però non veniva assorbito dall’intestino, bisognava trasformarlo in una molecola assorbibile.

I chimici nel 1800 hanno cercato la formula per racchiuderlo e farlo andare in circolo, questo ragazzo trovò l’acido acetilsalicilico e fu il primo a scoprire l’aspirina che fu prodotta da Bayer che cambiò l’aspettativa di vita e qualche anno prima era stata scoperta la morfina.

L’aspirina fu brevettata da Bayer con la sconfitta della prima guerra mondiale… Chiesero come risarcimento il brevetto dell’aspirina.

L’aspirina rappresentava un importante passo avanti, solo in Italia in qualche paese il farmaco è ancora brevettato.

Deriva il nome dalla Spirea uraia che fa parte della famiglia del salice.

È un farmaco con un buon assorbimento gastrico, duodenale e ha un breve tempo di emivita, è assorbita molto bene e si lega abbastanza bene alle proteine plasmatiche.

Il suo principio è dato dal salicilato che viene veicolato nel sangue.

Il salicilato ha una clearance saturabile, se noi aumentiamo la dose la velocità di eliminazione aumenta in modo proporzionale quindi il farmaco non si accumula.

Per alcuni farmaci invece i sistemi si saturano.

Il salicilato somministrato troppo rapidamente fa sì che ci sia un accumulo di farmaco e l’epatotossicità.

Per malattie gravi di artrite reumatoide arriva a 4 grammi al giorno, oltre i 4 grammi al giorno la clearance è saturata.

È un antinfiammatorio, antipiretico, analgesico, antiaggregante piastrinico, ha una reazione irreversibile sulla COX.

Si lega all’enzima che non può più essere recuperato.

• Antinfiammatoria: blocca la sintesi delle prostaglandine infiammatorie con ridotta chemiotassi, i macrofagi che inducono fagocitosi vengono bloccati.
• Analgesico: può essere associato a oppioidi per ridurre la dose di oppioidi in pz. oncologici, riduce l’infiammazione e quindi anche il dolore, agisce nei centri corticali e subcorticali.
• Antipiretico: vasodilata i vasi superficiali della cute solo quando abbiamo la temperatura alta, per disperdere calore, agisce sul centro di regolazione ipotalamico.

Nella cascata dell’acido arachidonico il trombossano è prodotto dalle COX ed è un antiaggregante piastrinico, quindi l’aspirina in una piastrina blocca la COX in modo irreversibile, quindi la piastrina non produce trombossano quindi manca l’aggregazione piastrinica (azione antiaggregante piastrinico).

• Ha un effetto duraturo di 8 giorni.

Le piastrine sono frammenti cellulari quindi il corredo enzimatico della piastrina deriva dal megacariocita, se blocchiamo la ciclossigenasi nella piastrina non ha più la capacità di produrre la ciclossigenasi, quelle piastrine non funzionano più.

Per ripristinare la funzione piastrinica ci vuole un rinnovo delle piastrine che si formano dopo 8 giorni.

Gli altri FANS a differenza dell’aspirina sono reversibili.

Il dolore trattato dall’aspirina è di tipo muscolare, vascolare, dentario postpartum, artriti ma non risponde al dolore viscerale.

I FANS insieme agli oppioidi possono abbassare la dose di oppioide e possono essere usati nella terapia iniziale dell’artrite reumatoide.

L’aspirina è un efficacissimo antipiretico, è l’unico antiaggregante piastrinico usato in casi di angina instabile, TIA, bypass aorto-coronarico.

Riduce la recidiva degli infarti del miocardio.

Ha dosi basse tra 81/325 mg/die, può essere usata come prevenzione del carcinoma del colon in popolazioni che hanno familiarità, è una forma preventiva che blocca il processo infiammatorio, ma solo nel caso di familiarità e a basse dosi.

I FANS vanno assunti sempre a stomaco pieno, l’effetto gastrolesivo è dovuto all’inibizione di prostaglandine gastroprotettive che riducono la produzione di acido, il salicilato se idrolizza nello stomaco erode gli epiteli a livello gastrico.

Le creme di salicilato sono usate per il trattamento della psoriasi (in cui c’è desquamazione delle cellule morte).

Può esserci uno squilibrio con un aumento dei leucotrieni che sono pro infiammatori.

• Si può somministrare dei gastroprotettori in caso di lunghe terapie.

Altri effetti avversi

Aumento enzimi epatici -> Aulin (nimesulide) farmaco progettato per le alte vie respiratorie ma tossico a livello epatico, ci sono stati casi di epatotossicità fulminante con morte in altri paesi che è stato tolto dal commercio mentre in Italia è ancora venduto con ricetta medica non ripetibile con trattamento di 15 giorni al massimo.

• Sono nefrotossici: riducono l’efficacia dei diuretici perché bloccano le prostaglandine che servono alla vasodilatazione renale e la perfusione del glomerulo, in particolare blocca la produzione di prostaciclina.
• Sindrome di Reye: malattia in ambito pediatrico, si sono viste correlazioni tra infezione virale con la somministrazione di aspirina, vi erano danni neurologici e gastrici molto gravi tra cui il coma.
• Per cui non si può prescrivere aspirina nel pz. pediatrico.

L’aspirina può determinare emorragie.

• C’è una parte di popolazione che è intollerante all’aspirina, il meccanismo è legato al fatto che il blocco della COX aumenta i leucotrieni (sostanze che inducono lentamente l’anafilassi).

In particolare individui atopici (già allergici a altro) sono soggetti a questi, ci può essere shock e vasocostrizione.

Quando una persona è intollerante all’aspirina non può assumere nessuno FANS, può assumere solo il paracetamolo.

Ci può essere il salicilismo cioè un danno dato da ingestione di elevate quantità di aspirina.

Può avvenire per elevata ingestione di questo farmaco o si è verificato nei bambini che senza accorgersi ingerivano molte compresse di aspirina.

Ad alte dosi si possono avere effetti del sistema nervoso centrale con acufeni, vertigini, cefalea e a dosi maggiori aumenta la frequenza respiratoria con iperpnea e alcalosi respiratoria fino poi all’acidosi e cardiodepressione con la morte.

Somministrazione di bicarbonato in vena in caso di intossicazione da aspirina o somministrazione di carbone attivo o anche emodialisi.

Altri FANS

Nel corso degli anni il progresso è stato trovare antinfiammatori simili all’aspirina ma meno tossici.

Molte di queste molecole sono acidi.

L’ibuprofene è il principio attivo di alcuni Moment, è poco costoso, è efficace e non è molto tossico.

Il diclofenac (Voltaren) e il ketorolac sono stati studiati per curare l’artrosi e si concentrano nelle articolazioni.

Sono farmaci efficaci per le artriti e artrosi, ha portato a farmaci con una specifica azione.

Piroxicam è il principio attivo del Fendene, un farmaco per la sciatalgia usato in forma intramuscolo, usato per patologie infiammatorie gravi e dolorose con somministrazione parenterale.

• Hanno un tempo di emivita molto lungo con effetto più duraturo, si può fare una somministrazione al giorno.

COXIB

I COXIB sono farmaci che agiscono solo sulla COX 2 e non sulla COX 1 quindi non sono gastrolesivi.

Questi farmaci hanno le stesse caratteristiche dell’aspirina.

Abbiamo alcuni COX1 e COX 2 più selettivi per uno o per l’altro, sono ben assorbiti per via orale, si legano con le proteine plasmatiche e possono spiazzare altri farmaci (ex. Coumadin).

Non sono usati come antiaggreganti, possono prevenire alcuni tipi di tumori.

Sono lesivi a livello gastrico, i FANS vanno assunti a stomaco pieno e sono tutti nefrotossici, la vasodilatazione renale è data anche dai COX2.

I COX2 sono stati tolti dal commercio per elevata tossicità cardiovascolare con effetto pro ipertensivo e sviluppo di ictus, la prostaciclina è prodotta anche dalla COX2.

Paracetamolo

Paracetamolo: molecola non antinfiammatoria, è un buon analgesico.

È un farmaco sicuro alle giuste dosi di massimo 4 grammi al giorno.

Quando le dosi aumentano si può avere epatotossicità fulminante con necrosi degli epatociti, morte per epatite fulminante (necrosi fegato e rene).

Antidoto x intossicazione da paracetamolo: somministrazione di Fluimucil (acetilcisteina) che è un antidoto per un suo metabolita responsabile della sua tossicità.

Antinfiammatori di tipo cortisonico

La corteccia del surrene produce tre classi di ormoni: gli ormoni mineralcorticoidi prodotti dalla corteccia surrenalica che regolano l’equilibrio idrico e salino il cui ormone di riferimento è l’aldosterone, aumentano la pressione arteriosa media.

Glucocorticoidi come il cortisolo regola il metabolismo intermedio ma è importante anche nella regolazione della risposta immunitaria.

Androgeni e estrogeni. La corteccia del surrene è regolata dall’ipofisi che produce corticotropina (ACTH) che stimola la corteccia del surrene a produrre questi ormoni, se il cortisolo è elevato viene bloccata l’ACTH, questo è detto feedback negativo o retrazione negativa.

• Uno steroide ha una struttura a 4 anelli condensati.

La vitamina B è uno steroide.

• Questi ormoni derivano dal colesterolo, si forma il pregnenolone che poi diventa aldosterone oppure si trasforma in cortisolo oppure in testosterone e estradiolo.

Il cortisolo è prodotto con fluttuazioni circadiane, è una molecola con tempo di emivita di un’ora e mezza, circola con le globuline leganti il cortisolo, può essere ossidato a cortisone a livello renale.

Il cortisolo è prodotto con un ritmo circadiano per l’azione sul metabolismo intermedio.

L’ACTH ha un picco massimo nelle prime ore del mattino prima della colazione, i livelli massimi di cortisolo sono le prime ore del mattino e la sera.

Il cortisolo ha la funzione di produrre glucosio quando noi non abbiamo ancora mangiato, quando siamo a digiuno per fornire nutrimento agli organi nobili del nostro organismo.

Il cortisolo circola nel plasma legato alla globulina (CBG) finché è legata non può attraversare la membrana, lo steroide deve liberarsi della globulina, sono molecole lipofile.

Devono attraversare le membrane cellulari perché il loro recettore è il citoplasma.

Lo steroide deve attraversare la membrana, il meccanismo è il legame con il recettore nel citoplasma, di solito è legato a due proteine che bloccano il recettore, quando arriva lo steroide spiazza le proteine e lo steroide legato al recettore lo attiva, dopo di che se ne legano altri e formano un dimero, questa struttura entra nel nucleo.

Quando una molecola entra nel nucleo si lega al DNA e ci sono sequenze dette Gre con frequenze legate ai glucocorticoidi.

I cortisonici nel trascrivere il DNA verrà trascritto in RNA messaggero che esce dal nucleo e si forma una proteina, il cortisolo sintetizza le proteine in una cellula.

Il cortisolo agisce sulle cellule inducendo una sintesi pr