Farmacologia - Appunti

Farmacocinetica: il viaggio del farmaco nell'organismo

La farmacocinetica studia il viaggio che il farmaco compie nell'organismo, dal momento che viene assunto a quando viene eliminato. È ciò che il nostro organismo fa al farmaco. L'obiettivo della farmacocinetica è di incontrare il suo bersaglio/target molecolare, punto in cui farmacocinetica e farmacodinamica si incontrano. Una buona farmacocinetica permette al farmaco di incontrare il bersaglio molecolare a una concentrazione e per un tempo sufficiente a dare origine agli eventi cellulari che poi si traducono macroscopicamente nell'effetto terapeutico. Solo così gli eventi farmacodinamici successivi sono significativi.

Importanza della farmacocinetica negli anni

Lo studio della farmacocinetica è stato importante negli ultimi anni. Prima si usavano le risorse a cercare i bersagli molecolari e molecole/principi attivi che avessero una alta specificità e capacità di interazione elevata. Si sviluppavano quindi tante molecole potenzialmente forti nell'interazione col target prescelto ma con caratteristiche che, quando somministrate all'uomo, non raggiungevano il target (oppure non alla concentrazione e tempo sufficiente). Negli anni '90, il 40% dei fallimenti dei trials clinici era causato da caratteristiche farmacocinetiche. Si dava poca attenzione alla farmacocinetica. Oggi invece è più studiata, solo l'8% dei fallimenti è dato da cause farmacocinetiche.

Farmacodinamica

Parte la farmacodinamica dopo che il farmaco ha raggiunto il suo target. La farmacodinamica studia a partire dal momento di interazione farmaco-bersaglio, gli eventi post-recettoriali e quindi gli effetti biochimici e biomolecolari che macroscopicamente portano alla risposta farmacologica, cioè la risposta terapeutica che si vede nel paziente.

Fasi della farmacocinetica: ADME

La farmacocinetica è riassunta con l'acronimo ADME che indica le quattro fasi: assorbimento, distribuzione, metabolismo e escrezione (questi due indicano l'eliminazione del farmaco). L'assorbimento è la fase che descrive il passaggio del farmaco dal sito di somministrazione al torrente circolatorio (plasma). Il sito di assorbimento è la superficie dell'organismo che permette il passaggio al plasma. Esempio: farmaco preso per via orale. Il sito di somministrazione è la mucosa intestinale, intestino tenue. Farmaco preso per via inalatoria, prevede gli alveoli polmonari come sito di assorbimento. Mentre per una intramuscolare, sarà il muscolo.

Il farmaco nel plasma è in parte in forma libera e in parte legato alle proteine plasmatiche. La distribuzione è il processo attraverso il quale il farmaco si pone in equilibrio tra i compartimenti liquidi del nostro organismo quindi tra plasma e fluidi extra-plasmatici. Infatti il farmaco esce dal plasma e raggiunge i fluidi extra-plasmatici. La distribuzione è una fase critica. Si ha un equilibrio di distribuzione (può fuoriuscire, ma non è una uscita completa). Questo equilibrio è diverso per ogni farmaco (es. alcuni farmaci sono all'equilibrio quando tanto rimane nel plasma e poco va nei fluidi extra-plasmatici o viceversa).

Poi nelle ultime due fasi della farmacocinetica, il farmaco abbandona l'organismo, ma la concentrazione relativa del farmaco nel plasma e fluidi extra-plasmatici continua a mantenere lo stesso equilibrio. Quindi cala proporzionalmente nel plasma e fluidi fino a che non scompare. Metabolismo e escrezione portano all'ultima fase cioè l'eliminazione. Si dice che il farmaco ideale è dato da una pillola al giorno (primi farmacologi). Pillola perché la via orale è l'unica che possiamo usare per auto-medicarci. In 24 ore vorremmo eliminare tale farmaco. Quindi l'eliminazione è una fase importante.

Ciò che avviene a questa molecola per avere un assorbimento e distribuzione ottimale sono contro il fatto di essere facilmente eliminata. Infatti si pompa il fatto che rimanga nell'organismo. Quindi il farmaco viene biotrasformato, metabolizzato. Il metabolismo dei farmaci avviene nel fegato. Farmaco arriva al fegato grazie al torrente circolatorio (equilibrio di distribuzione). La quota di farmaco nel fegato raggiunge il fegato grazie al sistema portale dove è biotrasformato. Cala la sua concentrazione plasmatica e si reinstaura l'equilibrio di distribuzione fino a eliminare il farmaco dall'organismo. Con la via biliare, il fegato espelle il metabolita attraverso le feci. Oppure con le urine si elimina il farmaco. Ma non si sempre si sanno che molecole si formano.

Meccanismi di azione dei farmaci

I farmaci possono avere tre meccanismi di azione differenti:

• Aspecifico: I loro effetti non sono dovuti all'interazione specifica con un target molecolare, ma sono dovuti a delle proprietà chimico-fisiche. Esempi: osmotiche (lassativi, alcuni diuretici), acido-base (bicarbonato antiacido), ossido-riduttive (H₂O₂ antibatterica), surfattanti (disinfettanti). Agiscono spesso ad alte dosi. Generalmente si ottiene lo stesso effetto con molecole diverse, basta che abbiamo le stesse caratteristiche chimico-fisiche.
• Specifici: Gli effetti del farmaco sono basati su interazioni selettive e specifiche con molecole biologiche (recettore). Agiscono a basse dosi. L'effetto è riproducibile con sostanze strutturalmente simili. Ci sono famiglie di farmaci che agiscono sullo stesso bersaglio molecolare. Sono famiglie accomunate dallo stesso farmacoforo, cioè la porzione di molecola responsabile del legame con il bersaglio.
• Semispecifici: Sono solo gli anestetici generali. Il loro effetto terapeutico è dato sia da meccanismo specifico (recettori canale per il Gaba) sia da quello aspecifico (sono così lipofili da rimanere intrappolati nelle membrane cellulari, in particolare neuronali).

Farmacologia speciale o molecolare

La farmacologia speciale o molecolare tratta il meccanismo di alcuni farmaci. Lo studio parte dai bersagli molecolari dei farmaci. Essi sono proteine, in particolare enzimi. Esempi: vitamina K reduttasi -> anticoagulanti, cicloossigenasi (COX) -> FANS, monoamminoossidasi -> antidepressivi/antiparkinson e acetilcolinesterasi -> anti alzheimer. Ci sono anche proteine trasportatori come bersaglio di farmaci come il trasportatore della serotonina per antidepressivi e la pompa H⁺/K⁺ per antiulcera. La proteina della beta-tubulina è il bersaglio di farmaci anti-tumorali. Poi anche i recettori sono target molecolare di molti farmaci. Potenziali bersagli dei farmaci possono essere anche gli acidi nucleici. Ci sono farmaci antitumorali (agenti alchilanti o complessi di coordinazione del platino) che agiscono sul DNA.

Sviluppo farmaco in azienda

Si ha una fase di ricerca e scoperta e poi una pre-clinica. È importante perché se ci sono errori potremmo perdere delle molecole potenzialmente interessanti o portarne avanti altre con un potenziale limitato. Può durare circa 6-7 anni. Si identifica un target sulla base del quale si costruisce il principio attivo/molecola. La fase pre-clinica vera e propria in cui si valuta la farmacocinetica e la farmacodinamica quindi la potenziale azione terapeutica. Poi si passa alla fase dei trials clinici. Ci vogliono circa 7 anni. È dato da fase I, II e III. I risultati sono valutati da organi predisposti che danno o meno l'autorizzazione al commercio. Dopo il primo 1,5 anni dalla commercializzazione, inizia a essere prescritto e si ha una fase di revisione. Si vede l'effetto sui pazienti per dare il final approval.

Poi si ha la fase IV dei trials clinici o fase di farmacovigilanza per cui anche se il farmaco è in commercio si ricevono dati dai pazienti (sicurezza, tollerabilità, ecc.). Ogni 4 anni il foglietto illustrativo deve essere revisionato alla luce delle segnalazioni. L'entità della perdita delle molecole utilizzabili come principi attivi è detta drug attrition rate. Si parte da 8000-10000 nuove entità chimiche. Poi si ha l'imbuto. Nello sviluppo preclinico sono circa 12-18. Poi si usano animali modello. I farmaci che entrano nei test clinici sono 6-9 e infine in commercio ne entra solo 1.

Fasi dei test clinici

Fase I: Nella fase I dei test clinici, la molecola viene assunta per la prima volta dall'uomo. Si vede ciò che l'organismo fa al farmaco. Si vede che non danneggi. Lo scopo è stabilire la farmacocinetica, tossicità del farmaco e la dose massima tollerata (MTD). I soggetti sono sani e volontari (20-80).

Fase II: Nella fase II si vede cosa il farmaco fa all'organismo, analizzando la farmacodinamica. Lo scopo è stabilire l'efficacia e tollerabilità e individuazione della dose efficace. I soggetti sono pazienti (100-200).

Fase III: Nella fase III si reclutano più pazienti per vedere cosa il farmaco fa alla malattia. Lo scopo è stabilire l'efficacia e tollerabilità su campione più ampio, individuazione finale posologia e confronto con altri farmaci. I soggetti sono pazienti (1000-3000). Si ha la presenza di un gruppo controllo che assume il farmaco già in uso oppure, se non esiste, un placebo. È importante la randomizzazione dei pazienti.

Anche la cecità è importante, il paziente non deve sapere se assume il farmaco in sviluppo o quello di controllo/placebo. Il medico che segue il paziente non deve sapere se il paziente prende farmaco in sviluppo o di controllo/placebo (doppio ceco). Spesso anche chi somministra non sa cosa somministra (triplo ceco).

Farmacovigilanza

La farmacovigilanza è la fase IV. Di solito servono per riscontrare nuovi effetti collaterali. Lo scopo è stabilire l'efficacia e tollerabilità sulla popolazione, ampliare la conoscenza effetti collaterali, valutare effetti a lungo termine, vantaggi/svantaggi rispetto a altri trattamenti, interazioni farmacologiche e nuove possibili indicazioni (es. aspirina era usata come anti-infiammatorio, poi con la fase IV è stata vista anche come anti-aggregante piastrinico, è nata l'aspirinetta dei cardiopatici).

Farmacocinetica: fasi di assorbimento, distribuzione, metabolismo ed escrezione

Le fasi sono: assorbimento, distribuzione, metabolismo e escrezione. Le fasi non sono indipendenti tra loro. Ogni fase guida o ha a che fare con le altre fasi. L'assorbimento è un passaggio attraverso le membrane biologiche. Esse sono diverse in base al sito di assorbimento (es. intestino -> enterociti, via inalatoria -> alveoli). Nella distribuzione si ha l'equilibramento del farmaco tra il plasma e fluidi extra-plasmatici. Quello che è nel plasma comincia a raggiungere gli organi deputati al metabolismo e escrezione. Le varie fasi avvengono in maniera contestuale.

Nel metabolismo si hanno modificazioni chimiche nel farmaco da parte dell'organismo mediante enzimi, principalmente a opera del fegato. Lo scopo del metabolismo è di rendere il farmaco una molecola più propensa ad essere eliminata (es. reso più idrofilo). L'escrezione è l'eliminazione del farmaco dall'organismo. Le fasi devono essere analizzate sia singolarmente (ad ogni step: assorbimento, distribuzione, biotrasformazione ed escrezione) sia in funzione della loro interdipendenza. I test che devono essere fatti permettono di ridurre il fallimento dei trials clinici.

Valutati tutti gli aspetti, posso classificare la molecola dal punto di vista farmacocinetico: può essere assolutamente fallimentare, mediamente adatto (non è buonissima la farmacocinetica, ma si fa il rapporto rischio/beneficio), probabilmente buona (90% delle valutazioni farmacocinetiche sono positive). Quelle assolutamente fallimentari sono stoppate nel processo di sviluppo. Quelli mediamente adatti si vede la problematica per cercare poi di migliorarla oppure si valutano altri aspetti per favorire lo sviluppo di esso.

Ad ogni fase della farmacocinetica è stato associato un parametro numerico che identifica la bontà del processo in relazione al farmaco che stiamo sviluppando. Per l'assorbimento, il valore numerico indica la biodisponibilità (mi fa capire se è un buon assorbimento o meno). Per la distribuzione è il volume di distribuzione. Per il metabolismo è la stabilità metabolica. Per l'escrezione, il parametro è la clearance d'organo. Per i parametri esistono dei range che indicano la bontà del farmaco. In alcuni casi il valore numerico non ha una positività assoluta. Non esiste il valore numerico ideale, ma esiste il valore numerico ideale in base al farmaco che stiamo studiando. Sono numeri che danno riferimenti o assoluti o relativi per capire quanto sono buone le fasi.

Fase di assorbimento

L'assorbimento è il passaggio del farmaco dalla sede di applicazione al torrente circolatorio attraverso membrane biologiche. I parametri che influenzano il passaggio dall'esterno al torrente sono:

• Via di somministrazione
• Caratteristiche chimico-fisiche (lipofilia, MW)
• Caratteristiche della superficie assorbente
• Formulazione (si somministra la formulazione del principio attivo, contengono numerose altre molecole con altri scopi)

La bontà dell'assorbimento è caratterizzata sia dalla quantità che dalla velocità. Rispetto alla dose che somministro, una buona percentuale raggiunga il plasma e sia assorbita e che ciò avvenga in maniera abbastanza rapida. Uno solo dei parametri è immodificabile cioè le caratteristiche della superficie assorbente. Gli altri tre parametri possono essere scelti o modificati. L'assorbimento può essere forzato dato che dall'esterno si possono modulare tre parametri su quattro.

Vie di somministrazione

La scelta della via di somministrazione permette la scelta del sito di assorbimento. Le vie sono sistemiche o topiche. Una via sistemica prevede che il farmaco arrivi al torrente circolatorio. Si presenta all'organismo a livello sistemico, cioè in tutto il corpo nel circolo. Una via topica significa che non permette al principio attivo di arrivare alla circolazione sistemica, ma lo fa rimanere solo a livello locale. Ad esempio i cerotti transdermici sono sistemici. Le vie locali sono ad esempio somministrazioni intra-tumorali oppure applicando qualcosa sulla cute.

Le vie di somministrazioni sistemiche si suddividono in enterali e parenterali. Le enterali (da enteron intestino) sono tre: via orale, sublinguale e rettale. Le parenterali non coinvolgono il tratto gastro-intestinale: endovenosa, intramuscolare, sottocutanea, intradermica, inalatoria, intraperitoneale, epidurale, intratecale, intraarticolare, intraarteriosa.

Le vie parenterali più usate sono:

• Via endovenosa: indica una iniezione in vena. Inietto il farmaco tutto direttamente nel torrente circolatorio. È l'unica via più usata che bypassa il processo di assorbimento. Molti farmaci adatti alla via orale sono anche formulati in modo endovenoso. Non c'è il problema della bontà di assorbimento. La velocità è data da tempo zero e la quantità nel torrente è tutta.
• Intramuscolare: è fatta per arrivare al tessuto muscolare. L'ago è posto a 90 gradi rispetto alla cute. Il sito di assorbimento è la fibra muscolare. Tessuto muscolare è molto più irrorato.
• Sottocutanea: ha come sito di assorbimento il tessuto sottocutaneo. L'ago è posizionato a 45 gradi.
• Intradermica: ha come sito di assorbimento il derma. L'ago è posto a 10-15 gradi. Le caratteristiche delle superfici di assorbimento impattano e si diversificano.
• Via inalatoria: è importante perché il farmaco può essere formulato in base alle dimensioni delle particelle. Può essere formulato sia in maniera sistemica che locale. Se le particelle sono abbastanza grandi, non possono raggiungere le vie respiratorie più basse ma si fermeranno nella rino-faringe (non vanno in circolo). Se le particelle sono di 10 micron arrivano a bronchi e trachea. Queste sono le dimensioni dei farmaci che devono curare le alte vie aeree. Così esse raggiungono la sede locale dove fa effetto, senza arrivare alla circolazione sistemica. Per essere sistemica, le dimensioni delle particelle devono essere minori per arrivare agli alveoli.

Quelle meno usate sono:

• Intraperitoneale: il farmaco è rilasciato nel peritoneo, cavità che circonda gli organi nell'addome. A livello clinico e terapeutico non è usata. È la via di elezione per la somministrazione dei modelli animali. L'assorbimento è rapido e una alta percentuale del farmaco raggiunge il torrente.
• Epidurale: è un'iniezione fatta tra le vertebre. Serve per dare farmaci contro dolori del parto. Il farmaco rimane esternamente alla dura madre, non raggiunge il fluido spinale.
• Intratecale: somministrazione diretta nel fluido cerebro-spinale.
• Intraarticolare: somministrazione nelle articolazioni, nel fluido sinoviale. Serve a curare patologie articolari.
• Intraarteriosa: usata in casi ospedalieri. Farmaco è rilasciato con tutto il suo dosaggio in una arteria. Non c'è assorbimento.

Le vie enterali comprendono il tratto gastro-enterico. La via orale è quella di auto-medicamento. La via rettale è variabile dal punto di vista dell'assorbimento. È poco usata soprattutto nell'adulto. Assorbimento avviene a livello del retto. Il passaggio del farmaco è attraverso il plesso venoso emorroidale. Poi si passa a vena iliaca e vena porta. Vena porta serve il fegato e poi circolazione sistemica. Per via orale, il farmaco arriva all'intestino tenue dove è assorbito dalle cellule epiteliali, entra nella vena porta e poi fegato e circolazione sistemica. La via sublinguale (non deglutire, ma si deve sciogliere) prevede il passaggio nella mucosa sublinguale poi alle vene linguali, vene sublinguali (ranine), giugulare interna, vena cava superiore e infine atrio destro del cuore (quindi circolazione sistemica). Molti farmaci che agiscono sul cuore sono assorbiti a livello sublinguale. Raggiungono più velocemente il cuore, infatti molti farmaci salvavita sono assorbiti per via sublinguale.

La via orale è la più usata. La via orale presenta tre aspetti che determinano l'elevata variabilità dell'assorbimento di un farmaco e quindi non avere un controllo preciso. Tuttavia, grazie ai progressi nella formulazione e nella comprensione delle interazioni chimiche e biologiche, si è riusciti a migliorare l'efficacia e la prevedibilità dell'assorbimento orale.