Appunti di Tecnologie farmaceutiche

Tecnologia farmaceutica

La tecnologia farmaceutica cerca di sviluppare principi attivi ed eccipienti adatti ad una buona somministrazione del principio attivo stesso. Il principio attivo è definito come il componente dei medicinali da cui dipende la sua azione curativa, il medicinale vero e proprio. Gli eccipienti sono invece i componenti inattivi del medicinale, privi di ogni azione farmacologica.

La forma farmaceutica = principio/i attivo/i + eccipiente/i

Eccipienti

• Deve essere non tossico e compatibile per il nostro organismo
• Deve essere facilmente disponibile
• Il più economico possibile
• Flessibile usato per diversi tipi di formulazione
• Sterilizzabile se usato in preparati sterili
• Termostabile
• Stabile biologicamente, no microbi
• Approvato da corpi regolatori AIFA, IMA
• Posso ottenerlo anche da fonti vegetali o animali
• Elegante, il paziente deve essere spinto ad assumerlo, ad es. la grandezza della compressa: se piccola, sono più spronato a prenderla quindi piccola = elegante

Forme farmaceutiche

• Convenzionali orali
• Dermatologiche via topica
• Parentali
• Oftalmiche
• Auricolari
• Nasali
• Inalatorie
• Rettali
• Vaginali

Il ruolo degli eccipienti

• Conservazione
• Presentazione es. colore, aroma e forma
• Costituzione
• Produzione: ci facilita l’assunzione e la scorrevolezza della capsula ad es.
• Liberazione es. agenti disgreganti nella compressa effervescente

Più nel dettaglio:

1. Ruolo costitutivo degli eccipienti

Gli eccipienti che hanno un ruolo costitutivo devono avere una massa adeguata di principio attivo nella preparazione del prodotto finito. Sono di vario tipo:

• Diluenti: sostanze capaci di conferire una massa adeguata per la preparazione e la somministrazione della formula farmaceutica (lattosio, amido, cellulosa microcristallina)
• Assorbenti: sostanze che assorbono l’umidità e favoriscono la conservazione del medicinale (betonite)
• Adsorbenti: polveri finemente suddivise capaci di adsorbire gas, tossine e batteri (caolino)

2. Ruolo produttivo degli eccipienti

Gli eccipienti che svolgono un ruolo produttivo per facilitare i processi tecnologici di fabbricazione del prodotto finito.

• Lubrificanti: sostanze in grado di prevenire l’adesione delle polveri da comprimere alla superficie della matrice e dei punzoni, riducendo le frizioni e facilitando l’espulsione delle compresse dalla matrice. I lubrificanti possono essere distinti in antiaderenti (limitano l’adesione del materiale alle parti metalliche) o antifrizione (riducono le frizioni tra metallo e materiale). [stearato di magnesio, paraffina, amido]
• Leganti: sostanze necessarie alla formazione dei granuli e delle compresse, che impartiscono quindi coesione alle polveri. [Gomme, gelatina, derivati cellulosa HPMC o CMC]
• Glidanti: o agenti di scorrevolezza. Sostanze che migliorano le caratteristiche di flusso di miscele di polveri mediante la riduzione delle frizioni tra particelle. [Talco, amido]
• Plasticizzanti: sostanze utilizzate nella preparazione delle capsule, o dei film, capaci di conferire caratteristiche di elasticità e plasticità, per preservare la rottura della capsula stessa. [glicerina, glicole propilenico, PEG]
• Emulsionanti: sostanze in grado di abbassare la tensione superficiale dei liquidi, impiegate soprattutto come stabilizzanti delle forme farmaceutiche liquide e semisolide. Per stabilizzare l’emulsione serve tanta energia. [Lecitine, esteri del sorbitano, SLS] Esempio emulsione di acqua in olio es. maionese ingredienti: uovo (acqua componente principale) olio che non mischiano quindi bisogna emulsionare.
• Umettanti: sostanze utilizzate per ridurre l’evaporazione dell’acqua o favorire il mantenimento di un livello costante di umidità. [Glicerina]
• Viscosizzanti: sostanze utilizzate per preparazioni farmaceutiche liquide (emulsioni + sospensioni) per aumentare la viscosità e, conseguentemente, la stabilità alla sedimentazione. I viscosizzanti vengono utilizzati per preparazioni di gel e creme [Alginanti, Carbomer, gelatina, gomme, PVA, gomme xantano]

3. Ruolo di liberazione degli eccipienti

Gli eccipienti che svolgono un ruolo di liberazione per modulare il rilascio del principio attivo dalla preparazione farmaceutica. Sono di vario tipo:

• Disgreganti: sostanze o miscele di sostanze aggiunte ai componenti delle compresse per facilitarne la disgregazione della forma farmaceutica in seguito al contatto con un liquido acquoso. [cellulosa microcristallina, crospovidone, amido]
• Polimeri per il rilascio: sostanze macromolecolari utilizzate per fabbricare film di rivestimento o come formatori di matrici per ottenere un rilascio del principio attivo modificato nel tempo. [poliesteri, derivati dalla cellulosa, PEG]
• Bagnanti: tensioattivi utilizzati al fine di favorire la bagnabilità delle superfici delle particelle solide di principio attivo. Vengono in generale impiegati per contrastare gli effetti dei lubrificanti o in presenza di principi attivi fortemente liofili.

4. Ruolo di conservazione degli eccipienti

Gli eccipienti che svolgono un ruolo di conservazione per preservare le caratteristiche chimiche, fisiche, microbiologiche, tossicologiche e terapeutiche del prodotto finito.

• Antimicrobici: sostanze capaci di impedire la crescita di microorganismi nella preparazione farmaceutica. [Etanolo, parabeni, acido benzoico]
• Chelanti: sostanze in grado di complessare i metalli per rallentare le reazioni di degradazione di principi attivi catalizzate da metalli pesanti. [EDTA]
• Antiossidanti: sostanze capaci di limitare la degradazione ossidativa dei principi attivi, lo fanno ossidandosi loro al posto del principio attivo. [Acido ascorbico, BHA, BHT]

5. Ruolo di presentazione degli eccipienti

Gli eccipienti che svolgono un ruolo di presentazione per favorire il gradimento da parte del paziente.

• Aromatizzanti ed Edulcoranti: sostanze utilizzate per migliorare la palatabilità del preparato farmaceutico, mascherandone caratteristiche organolettiche sfavorevoli. [Vanillina, aspartame, saccarosio, saccarina]
• Coloranti: composti impiegati per impartire colorazione ai preparati farmaceutici, per un impatto psicologico positivo nel paziente o permettere l’identificazione del preparato, come ad esempio nel caso degli anziani. [Diossido di titanio]

Il medicinale

Il medicinale è un preparato dotato di confezionamenti, etichetta e foglietto illustrativo. Può essere fabbricato industrialmente o allestito in farmacia. La vendita al pubblico è possibile farla solo dai farmacisti e deve essere effettuata nella farmacia sotto la responsabilità del titolare della medesima. La diffusione di farmaci di origine sintetica e biologica e lo sviluppo delle scienze farmaceutiche hanno spostato la preparazione delle forme farmaceutiche dalla farmacia all’industria (preparazioni galeniche in laboratorio farmaceutico).

Polveri

Insieme di particelle solide, secche libere, generalmente irregolari e aventi dimensioni (taglia) compresa fra 0,5 e 1000 µm (1 mm).

Tabella unità di misura

Esempi di dimensioni: Capello umano 50-180 µm, Granello sabbia 90 µm, Sale fino 60 µm, Globulo bianco 25 µm, Granello di polline 15 µm, Globulo rosso 7-8 µm.

Le polveri possono essere classificate in base alla taglia:

• Polveri micronizzate (0.5-10 µm)
• Polveri fini (10-100 µm)
• Polveri grossolane (150-1000 µm)
• Aggregati (> 1000 µm)

Altri parametri di classificazione: volume, area superficiale e forma. Le caratteristiche delle polveri variano la biodisponibilità del farmaco. Grado di polidispersione rappresenta l’omogeneità della polvere in questione. Le polveri per uso orale variano da 0,5 µm a 400 µm; invece, per applicazione cutanea 0,5-150 µm. Più la particella risulta grande e più ha una funzione esfoliante, ovvero graffia, per questo motivo creme (applicazione cutanea) devono essere composte da polveri più fini per evitare che si presenti arrossamento cutaneo. La multidose si può usare quando non è necessaria una dose specifica, ciò significa che anche sbagliando leggermente la dose non vi è un effetto fatale, ma al massimo l’effetto del farmaco risulta più intenso. La monodose si usa quando il dosaggio è necessariamente preciso, ovvero per farmaci per i quali una dose maggiore ha effetti collaterali importanti.

Come si ottiene una polvere?

• Processi chimico-fisici
  • Sospensione seguita da precipitazione (sfrutta la gravità).
  • Atomizzazione (spray drying) è un processo di nebulizzazione ed essiccamento di sospensioni liquide, il materiale da essiccare entra sotto forma di liquido ad alta pressione all’interno di un anello di distribuzione dotato di un certo numero di uscite (lance di atomizzazione). Per effetto della pressione il liquido fuoriesce dagli ugelli sotto forma di piccolissime goccioline che aumenta lo scambio termico per effetto dell’aumento della superficie specifica. Le goccioline incontrano l’aria calda che viene immessa, il liquido evapora molto velocemente e si allontana sotto forma di vapore, mentre il solido contenuto ad ogni goccia forma degli agglomerati, generalmente cavi all’interno a causa dell’essiccamento veloce.
  • Liofilizzazione (freeze drying) che sfrutta la bassa pressione e la bassa temperatura per sublimare la sostanza, questo processo riduce la quantità di acqua all’1%.
  • Atomizzazione spray freeze drying nella quale lo spruzzo viene mandato in azoto liquido che congela la polvere che dopo essere stata messa in liofilizzatore viene separata.
• Processi meccanici composti di varie fasi:
  1. Frantumare in pezzi grossolani (mm);
  2. Polverizzazione-macinazione con riduzione della taglia fino a 10 µm;
  3. Micronizzazione, ovvero diminuire la taglia sotto i 10 µm;
  4. Classificazione.

Polverizzazione

I pro della polverizzazione sono la riduzione delle dimensioni, l’aumento dell’area superficie specifica, l’aumento della solubilità, l’aumento dell’uniformità, facilita l’essiccamento. I contro sono la variazione delle forme cristalline, degradazione del prodotto, cambiamento stato solido, diminuzione della bulk density, aumento energia libera e aumento area superficiale. Aumento della finezza è possibile tramite: taglio, la compressione, impatto, attrito (pressione e frizione). Andando dal taglio all’attrito aumenta l’efficienza della finezza del prodotto. I vari tipi di molino si differenziano per il tipo di forza che utilizzano e possono anche combinare vari meccanismi. La polverizzazione manuale si effettua in maniera classica con mortaio e difficilmente è possibile ottenere particelle piccolissime, però si può ottenere l’impaccamento delle polveri. Setacciando la polvere a intervalli regolari è possibile ottenere il risultato in maniera più efficiente. La polverizzazione meccanica si effettua con mulini, i quali sono usati in passato per polverizzare il grano in farina. Più setacciamo e più fine diventa la farina. La 00 è più raffinata, la 1 viene setacciata di meno.

Tipi di mulini in farmaceutica

Prima di macinare è necessario far caso a:

• Deformazione elastica difficilmente macinabile, in quanto le particelle si deformano per recuperare poi la loro forma in seguito alla rimozione del carico.
• Deformazione plastica le particelle si deformano e non recuperano poi la loro forma in seguito alla rimozione del carico.
• Frammentazione le particelle si rompono in frammenti più piccoli.

Tipi di mulini

Molino a coltelli

Sfrutta il meccanismo di taglio attraverso cui il materiale è tagliato da una o più lame montate su un albero rotante all’interno di una camera di macinazione. Nella parte inferiore della camera si trova una griglia intercambiabile che permette di controllare la granulometria, ovvero lascia passare solo le polveri della giusta dimensione. Risulta idoneo per la macinazione di materiali fibrosi (radici, foglie, cortecce) ed elastici.

Molino a cilindri

I molini a cilindri sfruttano le forze di compressione. Il molino a cilindri è costituito da due cilindri, il cui diametro può variare da pochi cm fino ad un metro e la cui distanza può essere regolata, che ruotano attorno al loro asse longitudinale. Uno dei due cilindri è fatto ruotare dal motore, mentre l’altro è libero e ruota per la frizione che il materiale, scendendo, genera fra i cilindri stessi. Il materiale viene schiacciato e compresso tra i due cilindri. A seconda del grado di finezza desiderato viene regolata la distanza tra i cilindri.

Molino a martelli

Il molino a martelli è formato da una camera cilindrica e da un asse centrale con 2-8 martelli snodati di acciaio inox. Nella parte inferiore del molino c’è una griglia intercambiabile che fa uscire il materiale macinato. Quando l’asse ruota i martelli, per effetto della forza centrifuga, si dispongono radialmente e macinano il materiale introdotto dall’alto. Questo tipo di molini sfruttano le forze di impatto e sono adatti a macinare materiali friabili, ma anche per la macinazione ad umido. Nel caso di prodotti duri e friabili le dimensioni delle particelle possono arrivare fino a 50 µm. Questo molino porta al surriscaldamento del materiale.

Molino a sfere

È costituito da una giara di porcellana o metallo (portata variabile da 150 g a 15 kg) parzialmente riempito (30-35% del suo volume) con sfere di porcellana sverniciata o acciaio di diverse dimensioni, che sono gli elementi macinanti. I molini a sfere possono avere un’unica apertura che consente sia il carico che lo scarico del materiale, oppure possono avere un’alimentazione continua, allora hanno una sezione non cilindrica ma conica. La giara viene fatta ruotare sul suo asse longitudinale grazie al movimento di rulli su cui è appoggiata. La macinazione avviene sia mediante impatto che mediante attrito, a causa del movimento delle sfere all’interno della giara. La velocità di rotazione della giara può essere variata. La velocità critica è quella alla quale la forza centrifuga che agisce sulle sfere a contatto con la parete del cilindro nel punto più alto del percorso è uguale alla forza di gravità. La velocità di rotazione ottimale della giara è compresa tra il 60% e l’85% della velocità critica: infatti in questa situazione le sfere ricadono sul materiale macinandolo efficacemente, mentre a velocità più bassa le sfere rotolano le une sulle altre, e a velocità più alta restano aderenti alle pareti della giara per la forza centrifuga.

Vantaggi e svantaggi del molino a sfere

Molino a energia fluida o micronizzatore

Effettua una tecnica chiamata micronizzazione, la quale segue la polverizzazione ed ha lo scopo di ottenere particelle molto piccole (1-10 µm). Questi molini funzionano a flusso d’aria. Il principio di funzionamento è che il gas compresso forza le particelle contenute dentro una camera a collidere l’una contro l’altra, rompendosi. I molini a energia fluida presentano:

Vantaggi e svantaggi del molino a energia fluida

Molino micronizzatore a camera ellittica verticale

È costituito da una camera ellittica verticale dentro il quale l’aria o in generale il gas entra a pressione (2-10 kg/cm²) attraverso una serie di ugelli situati nella parte inferiore. Il materiale da micronizzare entra per mezzo di un alimentatore, viene portato ad alta velocità dal fluido e si macina; infine, il materiale di sufficiente finezza viene fatto uscire dal molino.

Che cosa succede alle particelle quando vengono macinate? L’energia sviluppata porta a calore e frizione. La legge di Hooke è importante perché le sostanze si suddividono in tre regioni: 1 deformazione elastica (regione lineare), 2 deformazione plastica (regione non lineare), 3 frammentazione. In base al tipo di deformazione è possibile individuare le caratteristiche del materiale con cui stiamo lavorando. La deformazione può essere reversibile, il materiale (anche la roccia) può ritornare alla sua forma originale dopo che lo sforzo è stato rimosso. Questo tipo di deformazione è caratteristica dei materiali che si deformano all’interno nel loro.