Patologia - Appunti

Patologia 1

Patologia = studio (lógos) della malattia (páthos).

Condizione patologica: cosa c’è di alterato rispetto alla condizione fisiologica. Modificazioni strutturali, biochimiche e funzionali che determinano la malattia.

Patologia = patologia generale + patologia sistemica.

Patologia generale: cause della malattia (reazioni cellulari o difetti ereditari).

Patologia sistemica (patologia d’organo): disturbi a carico di tessuti o organi.

Processo patologico

I 4 elementi di un processo patologico (meccanismi responsabili dello sviluppo di una malattia):

1. Eziologia (cause: fattori genetici; fattori eziologici acquisiti) (si può così far in modo che il soggetto non sia più esposto all’agente patogeno).
2. Patogenesi (meccanismi di insorgenza: alterazioni molecolari utili per la terapia) (utile per la cura della malattia, per impedire che la disfunzione avvenga: si può attivare una terapia farmacologica mirata).
3. Alterazioni molecolari e morfologiche (alterazioni biochimiche e strutturali).
4. Manifestazioni cliniche (conseguenze funzionali: sintomi, decorso clinico ed esito) (per capire se un meccanismo patogenetico è in atto, fare una prima diagnosi in base ai sintomi, sintomatologia).

Danno, morte e adattamento cellulare

Risposte cellulari a stress e stimoli dannosi

Omeostasi: capacità di soddisfare le richieste fisiologiche mantenendo uno stato di equilibrio.

Adattamento cellulare: risposte funzionali e strutturali reversibili a stress. Si raggiunge un nuovo stato di equilibrio che permette di mantenere le proprie funzioni cellulari (si può avere a livello cellulare: ipertrofia, iperplasia, atrofia, metaplasia).

Se non c’è adattamento, si va incontro a danno cellulare.

(Stress: ambiente esterno diverso dalla cellula, che può far adattare la cellula a questo ambiente diverso).

Adattamenti a cambiamenti ambientali: modificazioni cellulari reversibili (valutando diversi fattori: dimensione, numero, fenotipo, metabolismo e funzioni).

Danno cellulare: i limiti delle risposte adattative vengono superati (agenti o stress nocivi).

Esempio

Il miocita in condizioni fisiologiche può avere una sua attività se sottoposto a un carico lavorativo: si adatta a poter supportare il maggior carico di lavoro con un processo di ipertrofia. Il tessuto cardiaco ipertrofico porta ad un alterato processo meccanico (si possono avere delle aritmie).

Danno reversibile: evitando il sovraccarico.

Se il danno persiste: danno irreversibile, morte cellulare, ischemia (si ritrova negli infarti).

Risposte cellulari al danno

Diverse risposte che le cellule attivano in seguito ad un danno:

• Iperplasia: per cellule con capacità replicativa (aumentata).
• Ipertrofia: aumento del volume cellulare.
• Atrofia: riduzione del volume.
• Metaplasia: cambiamento morfologico: le cellule vengono sostituite da altre cellule capaci di sopportare lo stress chimico (es: fumo della sigaretta: le cellule vengono sostituite da cellule più resistenti, ma il tessuto metaplastico può essere la base di uno sviluppo tumorale).
• Ipossia: ridotto apporto di ossigeno.

In condizione patologica (tumorale) non si ha la morte cellulare perché l’apoptosi viene bloccata.

Le cellule in grado di dividersi possono rispondere allo stress sia con l’ipertrofia (aumento del volume della cellula) che con l’iperplasia (numero aumentato di cellule).

Le cellule che non sono in grado di dividersi (es.: fibre miocardiche) possono rispondere allo stress con l’ipertrofia.

Ipertrofia d’organo

In molti organi, l’ipertrofia e l’iperplasia coesistono e contribuiscono entrambe all’aumento di volume: può essere causata sia da ipertrofia cellulare che da iperplasia cellulare.

Adattamento cellulare

Esistono diversi tipi di adattamento cellulare:

Ipertrofia

Ipertrofia cellulare: aumento della dimensione della cellula (dovuto alla sintesi di una maggiore quantità di componenti cellulari).

Variazioni delle dimensioni di un organo:

• Condizione normale: ciascun organo ha dimensioni costanti perché sono costanti le dimensioni ed il numero di cellule che lo costituiscono.
• Ipertrofia: aumento delle dimensioni di un organo per aumento delle dimensioni delle singole cellule che lo costituiscono.
• Ipotrofia: riduzione delle dimensioni di un organo per riduzione delle dimensioni delle singole cellule che lo costituiscono.

Può essere fisiologica o patologica ed è causata da un’aumentata richiesta funzionale o dalla stimolazione esercitata dagli ormoni o dai fattori di crescita.

Alcuni esempi:

• Ipertrofia muscolare: aumento del carico di lavoro (dovuto all’esercizio fisico) (aumentata sintesi di proteine che determinano un aumentato numero di miofilamenti nella cellula).
• Ipertrofia cardiaca: sovraccarico emodinamico cronico (dovuto a ipertensione, difetti vascolari) (condizione patologica).
• Crescita dell’utero in gravidanza: ipertrofia delle fibre muscolari ormone-indotta (estrogeni) (stimolazione indotta da ormoni, condizione fisiologica).

Meccanismi biochimici di ipertrofia

Cellula con recettori sensibili a stimoli meccanici, ormoni, fattori di crescita.

Recettore attivato: si attiva la trasduzione del segnale, che può avere diversi destini:

• Fattore di trascrizione in grado di attivare la trascrizione di un gene: espressione di proteine.
• Sensori meccanici (aumento del carico di lavoro): fattori più importanti scatenanti l’ipertrofia fisiologica (i sensori meccanici possono scatenare un’ipertrofia fisiologica).
• Agonisti e fattori di crescita: ruolo più rilevante negli stati patologici.

L’ipertrofia cardiaca può raggiungere un limite oltre il quale l’ingrossamento della massa muscolare non è più in grado di compensare un aumento del carico di lavoro: si attivano processi regressivi che possono anche portare a apoptosi o necrosi.

Si potrebbe così arrivare ad una insufficienza cardiaca.

Iperplasia

Iperplasia: accrescimento della massa di un tessuto o di un organo: aumento del numero di cellule.

Solo le cellule in grado di replicarsi possono andare incontro a questo processo di adattamento.

Lo stesso stimolo può innescare sia l’ipertrofia che l’iperplasia (a seconda del tipo di cellula su cui agisce).

Iperplasia: aumento delle dimensioni di un organo per aumento del numero delle cellule parenchima che lo costituiscono.

• Ipoplasia: riduzione delle dimensioni di un organo per riduzione del numero delle cellule parenchima che lo costituiscono.

Può essere fisiologica o patologica.

Alcuni esempi di iperplasia fisiologica:

• Iperplasia ormonale: proliferazione dell’epitelio ghiandolare della mammella femminile durante la pubertà e la gravidanza.
• Iperplasia compensatoria: rigenerazione del fegato.

Alcuni esempi di iperplasia patologica:

È causata dalla eccessiva presenza di ormoni o fattori di crescita: assenza di mutazioni genetiche (l’iperplasia può regredire al cessare dello stimolo ormonale).

• Iperplasia benigna prostatica (della prostata): durante l’invecchiamento la prostata diventa ipertrofica.

L’iperplasia patologica fornisce un terreno fertile per la possibile proliferazione di cellule tumorali (alterati o inefficaci meccanismi di controllo della crescita cellulare a causa di aberrazioni genetiche).

Meccanismi dell’iperplasia

Proliferazione di cellule mature (con capacità di replicarsi) o di cellule staminali (quindi anche un tessuto che non ha capacità proliferativa può andare incontro a iperplasia, appunto grazie alla presenza delle cellule staminali).

Esempio: se la capacità proliferativa delle cellule epatiche è compromessa (come nelle epatiti), gli epatociti possono rigenerarsi a partire dalle cellule staminali intraepatiche.

Atrofia

Atrofia: riduzione del volume di un organo o di un tessuto: riduzione delle dimensioni e del numero di cellule.

• Atrofia fisiologica: durante lo sviluppo fetale o dopo il parto (riduzione dell’utero).
• Atrofia patologica: locale o generalizzata.

Le cause più comuni:

• Riduzione del carico di lavoro (atrofia da disuso) (per esempio se non camminiamo più, i nostri muscoli possono diventare atrofici).
• Perdita dell’innervazione (atrofia da mancata innervazione).
• Nutrizione inadeguata (distruzione muscolare, cachessia) (conseguenza delle patologie per esempio tumorali).
• Perdita della stimolazione endocrina (Es.: perdita dello stimolo estrogenico dopo la menopausa che porta all’atrofia fisiologica dell’endometrio, dell’epitelio vaginale e della mammella).
• Pressione (compressione di un tessuto per un certo periodo di tempo).

Meccanismi di atrofia

Si ha una risposta iniziale e una tardiva:

• Risposta iniziale: riduzione delle necessità metaboliche in misura sufficiente da permettere la sopravvivenza della cellula (le cellule esibiscono una funzionalità ridotta ma non sono morte).
• Risposta tardiva: le cellule possono essere danneggiate irreversibilmente andando incontro a morte per apoptosi (atrofia causata da una graduale riduzione dell’afflusso sanguigno).

L’atrofia è il risultato di una ridotta sintesi proteica (dovuta ad una ridotta attività metabolica) e di un’aumentata degradazione delle proteine (dovuta dal deficit nutritivo e dal disuso). (Squilibrio tra sintesi e degradazione delle proteine).

Spesso l’atrofia si accompagna ad un’accresciuta autofagia (morte per autodigestione cellulare).

Metaplasia

Metaplasia: modificazione reversibile in cui un tipo cellulare differenziato (epiteliale o mesenchimale) viene sostituito da un tipo cellulare differente.

Può essere una sostituzione adattativa di cellule sensibili allo stress con un tipo cellulare più adatto a sopportare condizioni ambientali favorevoli (per impedire la morte cellulare).

Esempio:

Metaplasia da epitelio cilindrico (normal columnar epithelium) a epitelio squamoso, in un bronco. Si verifica nell’apparato respiratorio in risposta a stimoli irritativi cronici (es.: fumatori).

L’epitelio squamoso stratificato (più resistente) è in grado di sopravvivere in circostanze in cui l’epitelio cilindrico (più specializzato e fragile) rischierebbe di soccombere.

Il persistere dello stimolo può indurre la trasformazione neoplastica nell’epitelio metaplastico (predisposizione per lo sviluppo di tumori).

Meccanismi di metaplasia

NB: la metaplasia non è un cambiamento fenotipico di una cellula già differenziata, ma è una riprogrammazione del differenziamento di cellule staminali dei tessuti normali o di cellule mesenchimali indifferenziate del tessuto connettivo.

(Lo stimolo nocivo è in grado di alterare la differenziazione stimolando i precursori).

Gli stimoli esterni (citochine, fattori di crescita e componenti della matrice extracellulare) promuovono l’espressione dei geni che guidano le cellule verso una particolare via di differenziamento.

(Citochine: processo infiammatorio; Fattori di crescita: proteine; Componenti della matrice extracellulare).

Danno e morte cellulare

Il danno cellulare può progredire da uno stadio reversibile e culminare nella morte cellulare.

Danno cellulare reversibile: deplezione di ATP, rigonfiamento cellulare con ingresso di acqua, alterazioni degli organelli intracellulari (adattamento).

Morte cellulare: apoptosi (processo fisiologico), necrosi (processo patologico che interessa più cellule) e autofagia. (Dato da un danno irreversibile).

Cause di danno cellulare:

• Carenza di ossigeno (ipossia) (portano a necrosi).
• Agenti fisici.
• Agenti chimici e farmaci.
• Agenti infettivi.
• Reazioni immunologiche.
• Alterazioni genetiche.
• Squilibri nutrizionali.

Danno reversibile

Elementi distintivi del danno cellulare reversibile: rigonfiamento cellulare e steatosi.

Rigonfiamento cellulare:

• Perdita dell’omeostasi ionica ed osmotica (perdita della funzionalità delle pompe ioniche ATP-dipendenti). È reversibile.

Steatosi:

• Comparsa di vacuoli lipidici nel citoplasma delle cellule coinvolte nel metabolismo lipidico e da esso dipendenti (epatociti, cellule miocardiche). Si manifesta dopo un danno ipossico, un danno da agenti tossici o da alterazioni del metabolismo cellulare.

Le cellule possono perdere rapidamente la loro funzionalità dopo aver subìto un danno reversibile (di breve durata), ma se lo stimolo persiste possono andare incontro a danno irreversibile (le alterazioni si accumulano) e morte cellulare.

La morte cellulare viene attivata per eliminare la cellula che ha subito il danno.

(In condizione patologica (tumorale) non si ha la morte cellulare perché l’apoptosi viene bloccata).

La necrosi ha la caratteristica di avere cellule morte che perdono il loro materiale, che viene riconosciuto dal sistema immunitario, che attiva un’infiammazione (poiché la cellula prima si rigonfia e poi scoppia, si lisa la membrana cellulare).

Nell’apoptosi la cellula non degrada la membrana cellulare, ma si divide in piccole vescicole (con la membrana).

La fosfatidilserina è un recettore di membrana che viene riconosciuto e così non si attiva il processo infiammatorio (normalmente la fosfatidilserina si trova nel versante citosolico, se viene portato sul versante extracellulare si attiva la morte cellulare).

Meccanismo di danno cellulare

Principi validi per la maggior parte dei tipi di danno cellulare:

• La risposta cellulare agli stimoli lesivi dipende dalla natura del danno, dalla sua durata e dalla sua gravità.
• Le conseguenze del danno cellulare dipendono dal tipo di cellula danneggiata, dal suo stato e dalle sue capacità di adattamento.
• Qualsiasi stimolo lesivo è in grado di innescare simultaneamente più meccanismi interconnessi con effetti deleteri sulla cellula.
• Il danno cellulare è il risultato di vari meccanismi biochimici che agiscono su numerose componenti cellulari essenziali.

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1. Deplezione di ATP

La deplezione di ATP e la riduzione della sintesi di ATP possono essere dovuti al danno ipossico o a quello chimico.

La deplezione di ATP conduce a morte cellulare per necrosi.

2. Danno mitocondriale

I mitocondri sono suscettibili a qualsiasi stimolo lesivo, comprese ipossia e tossine.

I mitocondri possono essere danneggiati da:

• Aumento di Ca citosolico.
• Specie reattive dell’ossigeno.
• Carenza di ossigeno.

Principali conseguenze del danno mitocondriale:

1. Formazione di un poro di transizione di permeabilità mitocondriale.
2. Fuoriuscita del citocromo C che determina apoptosi.

3. Ingresso intracellulare di calcio e perdita dell’omeostasi del calcio

La deplezione di Ca²⁺ citosolico protegge le cellule dal danno indotto da una varietà di stimoli.

L’ischemia e determinate tossine provocano un innalzamento della concentrazione di Ca citosolico tramite la liberazione di esso dalle riserve (mitocondrio e RE) ed afflusso attraverso la membrana cellulare.

L’aumento della concentrazione di Ca intracellulare provoca:

• Danno ai mitocondri.
• Attivazione di diversi enzimi:
  • Fosfolipasi: degrada i fosfolipidi, danno alle membrane cellulari.
  • Endonucleasi: danno al DNA.
  • ATPasi: minor disponibilità di ATP.

4. Accumulo di specie reattive e radicali liberi dell’ossigeno (stress ossidativo)

Esistono dei sistemi antiossidanti che ci proteggono dalla presenza di ROS.

Accumulo di ROS (non funzionano i meccanismi antiossidanti): stress ossidativo.

5. Difetti della permeabilità di membrana

Meccanismi biochimici che contribuiscono al danno di membrana:

• Specie reattive dell’ossigeno.
• Inibizione della sintesi dei fosfolipidi.
• Aumentata distruzione dei fosfolipidi.
• Alterazioni del citoscheletro.

Conseguenze del danno di membrana:

• Danno della membrana mitocondriale: fuoriuscita del Citocromo C, apoptosi.
• Danno della membrana citoplasmatica: perdita di componenti cellulari.
• Danno delle membrane lisosomiali: digestione enzimatica di componenti cellulari.

6. Danno del DNA e delle proteine

Se il danno al DNA è troppo grave per essere riparato (tramite i meccanismi di riparazione del DNA) la cellula avvia un programma suicida che condurrà all’apoptosi.

Un effetto simile lo si riscontra con proteine non correttamente ripiegate, risultato di mutazioni ereditarie o di fattori esterni (radicali liberi, stress ossidativo).

Necrosi

Denaturazione delle proteine intracellulari e digestione enzimatica della cellula danneggiata in maniera letale.

Caratteristiche delle cellule necrotiche:

• Discontinuità della membrana citoplasmatica e degli organelli.
• Dilatazione dei mitocondri con comparsa di corpi amorfi.
• Figure mieliniche intracitoplasmatiche: masse concentriche di fosfolipidi derivanti da membrane cellulari danneggiate che possono essere fagocitate da altre cellule o essere ulteriormente degradate ad acidi grassi (possono anche calcificare formando strutture calcificate).
• Detriti amorfi.
• Aggregati di proteine denaturate.
• Modificazioni nucleari (distruzione aspecifica del DNA): cariolisi (degradazione da parte di endonucleasi); picnosi (condensazione in masse); carioressi (frammentazione del nucleo picnotico).

Diversi tipi di necrosi a livello tissutale:

Quando un elevato numero di cellule muoiono, il tessuto o l’organo vengono definiti necrotici.

La necrosi tissutale può manifestarsi secondo quadri morfologici distinti, importanti per l’identificazione dell&rsqu