Appunti di Patologia generale e immunologia

Introduzione alla patologia

La patologia è la disciplina dedicata allo studio delle alterazioni strutturali, biochimiche e funzionali in cellule, tessuti e organi che determinano una particolare malattia.

• Patologia generale: comuni reazioni di cellule e tessuti in risposta a stimoli nocivi o difetti ereditari (base delle malattie).
• Patologia sistemica: studia le alterazioni e i meccanismi responsabili di malattie di organi specifici (risposte specifiche a stimoli definiti).

Studio dello stato di malattia, non la singola malattia (nel caso della patologia generale).

• Stato di malattia: allontanamento dal fisiologico equilibrio omeostatico.
• Malattia: alterazione rispetto al normale, modificazione dell’omeostasi.

Alterazione morfologica e/o funzionale a vario livello:

• Non esiste malattia senza alterazione cellulare.
• Esiste l’alterazione cellulare senza malattia (alterazione dell’omeostasi dell’organismo necessaria).

Stato morboso: alterazione locale, stabile con raggiungimento di un nuovo equilibrio omeostatico (scarsa tendenza evolutiva).

Normalità: quando un parametro rientra entro limiti massimi e minimi di frequenza, ma l’individuo è costituito da molteplicità di parametri (genotipo e influenza ambientale): il normale assoluto non esiste.

Conseguenze della malattia

• Restitutio ad integrum
• Guarigione con traccia anatomica (es. cicatrice): nuovo equilibrio omeostatico; stato morboso (alterazione locale con scarsa tendenza evolutiva); deficit funzionale (es. infarto)
• Resistenza immunitaria (es. malattie infettive)
• Seconda patologia (es. parotite che porta spesso a diabete)
• Morte

Principi della patologia generale

1. Eziologia (studio delle cause)
   • Fattori genetici
   • Fattori acquisiti
2. Patogenesi: Eventi cellulari, biochimici e molecolari
3. Cambiamenti Morfologici: Alterazioni strutturali che avvengono in cellule o tessuti (peculiari e diagnostici)
4. Manifestazioni Cliniche: Anomalie funzionali responsabili di determinate manifestazioni cliniche (segni, sintomi) e progressione (decorso clinico e prognosi)

Omeostasi

L’omeostasi è la capacità dell’organismo di mantenere una stabilità interna. Deriva da: Homeo- stabile e Stasis- condizione.

Caratteristiche di mantenimento dell’omeostasi

• Protezione dall’ambiente
• Acquisizione di sostanze nutritive
• Comunicazione
• Movimento di sostanze attraverso le membrane
• Rinnovamento di molecole senescenti
• Catabolismo molecolare
• Produzione di energia

Caratteristiche della cellula normale

• Programma genetico: grado di differenziamento; specializzazione
• Rapporti con cellule vicine
• Rapporti con matrice
• Disponibilità di substrati metabolici

Controllo omeostatico: capacità di rispondere a cambiamenti nella risposta funzionale.

Cause interne o esterne di malattia

• Cause interne: cancro/tumori benigni, malattie autoimmuni, malattie ereditarie
• Cause esterne: cause fisiche, cause chimiche, cause biologiche, cause nutrizionali

L’organismo risponde con meccanismi di compensazione. Se le alterazioni sono persistenti si tratta di una condizione patologica. Se le alterazioni sono transitorie si mantiene l’omeostasi.

Risposte cellulari allo stress

Adattamento cellulare: Risposta funzionale e strutturale reversibile ai cambiamenti che si verificano in situazioni fisiologiche (es. gravidanza) e patologiche per cercare di raggiungere un nuovo equilibrio.

• Adattamenti di tipo progressivo: ipertrofia, iperplasia, metaplasia
• Adattamenti di tipo regressivo: atrofia

Le risposte adattative possono comprendere anche accumuli intracellulari e depositi di prodotti in quantità anormale:

• Sostanze normali (es. lipidi, proteine melanina)
• Prodotti endogeni anormali (es. proteine alterate)
• Prodotti esogeni (es. pigmenti di carbone)

Si hanno modificazioni strutturali e alterazioni funzionali.

Danno cellulare

Quando vengono superati i limiti della risposta adattativa; quando le cellule vengono a contatto con sostanze nocive o stimoli stressanti o danneggiate da mutazioni.

• Danno reversibile: sopravvivenza della cellula
• Danno irreversibile: morte cellulare

Altri possibili cambiamenti: disturbi metabolici, danni sub letali/cronici, invecchiamento (calcificazioni patologiche).

Adattamenti cellulari

Adattamenti: alterazioni reversibili delle dimensioni, del numero, del fenotipo, dell'attività metabolica e/o delle funzioni delle cellule in risposta ai cambiamenti ambientali:

• ipertrofia
• iperplasia
• atrofia
• metaplasia

Distinguiamo tre categorie di cellule in base alle loro capacità proliferative:

1. Cellule labili: si dividono continuamente (ad esempio, cellule epiteliali superficiali come le cellule epiteliali squamose stratificate della pelle e le cellule epiteliali colonnari del tratto gastrointestinale).
2. Cellule quiescenti: non si dividono in circostanze normali, ma possono essere indotte a rientrare nel ciclo cellulare dall'esposizione a fattori di crescita (ad es. cellule parenchimali del fegato, del rene e del pancreas e cellule mesenchimali come i fibroblasti).
3. Cellule perenni: hanno perso tutta la capacità di proliferazione (ad esempio, le cellule nervose e le cellule del muscolo cardiaco).

In caso di atrofia, a seconda del tipo cellulare, si avrà una riduzione del numero di cellule o del volume cellulare. In caso di iperplasia si ha un aumento del numero di cellule. In caso di ipertrofia si ha un aumento del volume delle cellule.

Ipertrofia

Aumento del volume cellulare: aumento della massa tissutale in risposta a vari stimoli. Tipica di cellule perenni e cellule quiescenti. Stimoli per l’ipertrofia: aumento bisogni funzionali, o di GF o di ormoni. L’ipertrofia non è solamente patologica, ma anche fisiologica.

• Ipertrofia funzionale: (ad esempio, muscoli lisci di organi cavi e muscoli scheletrici).
• Ipertrofia compensatoria: (ad esempio, rene controlaterale - nefrectomia).
• Ipertrofia ormonale: (ad esempio, malattia di Cushing, acromegalia). L’acromegalia è dovuta ad un’alterazione della produzione di GH. La malattia di Cushing ad un’alterata produzione di glucocorticoidi nel surrene.
• Ipertrofia congenita (ad esempio gigantismo, macrosomia fetale).

L'ipertrofia fisiologica è solitamente adattativa e migliora la prestazione (per es., ipertrofia muscolare in risposta all'esercizio: le fibre muscolari scheletriche e cardiache aumentano di diametro per accumulare più proteine contrattili strutturali). L’ipertrofia patologica generalmente, può essere adattativa in alcune situazioni (ad esempio, iperplasia endometriale, iperplasia prostatica benigna), ma spesso si traduce in cambiamenti nell'espressione genica (ad esempio, riattivazione di geni embrionali, alterazioni nella struttura proteica contrattile e modifica nella densità dei recettori ormonali) che può esacerbare la disfunzione d'organo (per es., infarto del miocardio: i miociti cardiaci non possono andare incontro a iperplasia per sostituire le fibre muscolari distrutte, ma i miociti residui si ingrandiscono nel tentativo di sostituire parte della funzione delle miofibre perdute).

Ipertrofia cardiaca

L'ipertrofia cardiaca è una risposta adattativa allo stress della parete cardiaca risultante dall'aumento del carico cardiaco: lo stress della parete ventricolare è ridotto al minimo e la funzione contrattile è mantenuta. Si ha un ingrossamento dei singoli cardiomiociti. Aumenta la sintesi proteica (aumento del sarcomero), aumentano i mitocondri, i nuclei si allargano (aumento ploidia senza divisione cellulare). Cause: sovraccarico di pressione o volume.

• Ipertrofia cardiaca fisiologica (reversibile): aumento temporaneo del 10-20% della massa cardiaca (ad es. gravidanza, esercizio fisico, ipertensione). Non è un fattore di rischio per l'insufficienza cardiaca e mantiene la funzione cardiaca nel tempo. Caratteristiche: segnalazione di sopravvivenza cellulare, aumento della produzione e dell'efficienza energetica, angiogenesi proporzionale alla crescita della parete ventricolare, sistemi antiossidanti, controllo di qualità mitocondriale, proliferazione e rigenerazione dei cardiomiociti, nessuna fibrosi.
• Ipertrofia cardiaca patologica è associata a disfunzione cardiaca, tra cui insufficienza cardiaca, aritmie e morte, e generalmente si verifica in presenza di malattie cardiovascolari. Fattori di rischio: ipertensione cronica, stenosi aortica, rigurgito mitralico o aortico, infarto del miocardio (MI), malattie da accumulo (come malattie da accumulo di lipidi, glicogeno e proteine mal ripiegate), cardiomiopatia genetica risultante da mutazioni nei geni che codificano per le proteine del sarcomero, come la cardiomiopatia ipertrofica (HCM). Comorbidità: obesità e diabete mellito. Caratteristiche: aumento degli ormoni circolanti, induzione del programma genico fetale, sovraccaricamento emodinamico, perdita di cardiomiociti, diminuzione della funzione sistolica e diastolica, fibrosi.

In caso di ipertrofia patologica si ha un’angiogenesi insufficiente. Fattori che intervengono nel passaggio da ipertrofia fisiologica a ipertrofia patologica:

• Diminuzione della densità capillare
• Aumento del calcio intracellulare
• Apoptosi
• Alterazioni subcellulari
• Infiammazione del miocardio

Si ha inoltre: un aumento del p53 con conseguente diminuzione di HIF; un aumento dei ROS con conseguente aumento chinasi di segnalazione pro ipertrofica e fattori di trascrizione, aumento caspasi 8 e 3, aumento di pressione (gestione anomala delle proprietà del Ca²⁺), aumento di citochine pro infiammatorie.

1. Attivazione recettoriale da stiramento meccanico, agonisti (es. ormoni) o fattori di crescita
2. Vie di trasduzione del segnale
3. Fattori di trascrizione (es. GATA4, NFAT, NEF 2)

Si ottiene così induzione dei geni embrionali/fetali, aumento della sintesi di proteine contrattili e maggiore produzione di fattori di crescita (azione a feedback).

Iperplasia

Aumento del numero di cellule in risposta a vari stimoli da:

• Aumentare il tasso replicativo delle cellule precursori
• Reclutare cellule aggiuntive nel pool replicante

Risposta adattativa di cellule labili o cellule quiescenti. Iperplasia fisiologica può essere:

• Iperplasia ormonale: aumento delle capacità funzionali dei tessuti (ad esempio, una ghiandola mammaria durante la pubertà, la gravidanza)
• Iperplasia compensatoria: aumento massa tissutale dopo un danno o dopo che è stato parzialmente rimosso (ad es. rigenerazione epatica).

Ipertrofia patologica: marcato aumento di ormoni o GF. Può predisporre al cancro (ad esempio, infezione da HPV, iperplasia endometriale).

Iperplasia endometriale

Fattore di rischio: esposizione cronica a estrogeni incontrastati senza effetto protettivo del progestinico.

• Cause endogene: obesità, anovulazione cronica, menarca precoce e menopausa tardiva oltre alla presenza di tumori secernenti estrogeni.
• Cause esogene: terapia con estrogeni.

Sintomi: disturbi della coagulazione nelle donne in premenopausa; sanguinamento vaginale nelle donne in postmenopausa.

Endometrio proliferativo (classificazione OMS):

• Iperplasia non atipica (iperplasia endometriale benigna): la proliferazione anormale di ghiandole endometriali con un rapporto ghiandola-stroma maggiore rispetto a quelle proliferative sane endometriali, ma senza invasione stromale endometriale. I pazienti possono essere asintomatici e in alcuni casi l'EH può regredire senza mai essere rilevato.
• L'iperplasia atipica (neoplasia intraepiteliale endometriale o endometrioide) è caratterizzata da atipia nucleare (cioè, allargamento nucleare con o senza nucleoli prominenti).

Atrofia

Diminuzione della dimensione delle cellule e/o diminuzione di organelli specializzati e del loro citoplasma e sono funzionalmente meno capaci delle cellule normali. Diminuzione della sintesi proteica a causa di un’attività metabolica ridotta in più si ha un aumento della degradazione delle proteine attraverso la via del proteasoma-ubiquitina. L’atrofia potrebbe essere associata all’autofagia (Brown atrophy).

Si tratta di un processo regressivo. Atrofia ≠ Aplasia congenita, Ipoplasia congenita (sviluppo di un organo più piccolo) e Agenesia (mancanza dell’organo). Con l’atrofia spesso rimane un corpo residuo. Si ha inizialmente la fusione dell’organulo con il vacuolo autofagico iniziale, successivamente la fusione con idrolasi lisosomiale ottenendo la degradazione dell’organello e la produzione di un corpo residuo.

• Atrofia fisiologica: durante il normale sviluppo (notocorda, ghiandole surrenali, ghiandola pineale e atrofia del dotto tireoglosso) oppure durante il graduale normale invecchiamento: il declino del metabolismo umano; la diminuzione dei livelli di ormone trofico, ad esempio atrofia endometriale e ovarica dopo la menopausa [perdita della stimolazione endocrina].
• Atrofia patologica: l'atrofia si distingue in sistemica o localizzata. Generalmente è correlata a cambiamenti nella nutrizione e nell'attività metabolica di cellule e tessuti. Inanizione: il termine si riferisce ai sintomi e agli effetti della fame. L’atrofia sistemica si verifica in tutto l'organismo in condizioni di fame (il cibo non è disponibile o perché non può essere preso e assorbito a causa della presenza della malattia). Es. processo di perdita di peso: diminuzione tessuto adiposo e linfatico, nessuna inanizione: cervello e cuore. Altro es. cachexia: diminuzione della massa muscolare. L’atrofia localizzata avviene nei singoli organi (minore afflusso di sangue dovuto a coaguli, trombi, tumori, essudati). Si distinguono: atrofia da compressione (dipende dalla compressione del vaso nutritivo o delle cellule), atrofia ipofunzionale (ipotrofia ecc…), atrofia da muscolare da gesso, sedentarietà, tenotomia -chirurgia tendinea-, denervazione (lesioni neuropatiche causate dall'effetto o dall'assenza di un impulso nervoso).

Metaplasia

Il tessuto presente in origine non è adatto ad uno stimolo persistente e si ha cambiamento delle tipologie di cellule di quel tessuto. La metaplasia è la conversione da un tipo di cellula adulta normale a un altro tipo di cellula adulta normale: sostituzione adattativa. Tuttavia, può essere un precursore della displasia di basso grado, successivamente di displasia di alto grado, ed infine -casi più gravi- di carcinoma. Segno distintivo della metaplasia: cambiamento nell'identità cellulare regolato da TF che avviano e/o mantengono l'identità cellulare (riprogrammazione epigenetica?). Può verificarsi in risposta a fattori ormonali o alterazioni di fattori di crescita o come parte di una risposta adattativa per proteggere dall'irritazione cronica: cellule staminali o riprogrammazione delle cellule progenitrici [trans commitment].

Esistono diversi tipi di metaplasia, a seconda della fonte tissutale: squamosa, intestinale e acinoso-duttale.

La metaplasia è una risposta adattativa agli agenti dannosi, che sono in gran parte di natura ambientale (per esempio, acido, bile, fumo di sigaretta e alcol), ma è anche influenzato dalle azioni di microrganismi (ad esempio, Helicobacter pylori e papillomavirus umano).

Metaplasia fisiologica: metaplasia squamosa della cervice uterina durante il ciclo mestruale. Stimoli anormali: cambiamenti del pH, ormoni, fumo di sigaretta, alcool. Laddove lo stimolo non va cessando non necessariamente si sarà in grado di tornare alla situazione di partenza (anzi difficilmente accade).

Per distinguere la metaplasia dalla transdifferenziazione: la transdifferenziazione è un processo in cui il tipo cellulare differenziato si converte in un tipo cellulare completamente diverso presente nel tessuto.

Metaplasia tissutale

Sedi comuni di metaplasia: il sistema polmonare (polmoni e trachea) e il tratto gastrointestinale.

• Metaplasia squamosa: sostituzione focale o estesa dell'epitelio ghiandolare secernente muco con epitelio squamoso stratificato: prosoplasia. Stimoli infiammatori cronici, come infezioni del tratto urinario (per es., infezioni schistosomiali), calcoli, diverticoli o frequenti cateterizzazioni, possono portare al carcinoma a cellule squamose se la metaplasia comporta la cheratinizzazione. Per esempio: Metaplasia squamosa polmonare: epitelio alveolare diventa epitelio squamoso; epitelio bronchiale diventa epitelio squamoso. La metaplasia polmonare squamosa può portare ad infiammazione, fibrosi e necrosi (possibile predisponga anche a cancro al polmone). Si ha perdita della normale protezione mucociliare, che costituisce una delle principali barriere dell'ospite alle infezioni e alle sostanze tossiche nell'ambiente.
• Metaplasia intestinale: es. Esofago di Barrett: mescolanza di acido e bile: lesione della mucosa, infiammazione, stress ossidativo cellulare e produzione di ROS: dall'epitelio squamoso si passa all'epitelio colonnare formando ghiandole. L'esofago di Barrett può progredire in displasia di basso grado e displasia di alto grado e culminare in adenocarcinoma esofageo.

Displasia

La presenza di cellule anormali all'interno di un tessuto o di un organo. La displasia non è un cancro, ma a volte può diventare un cancro. La displasia può essere lieve, moderata o grave, a seconda dell'aspetto anomalo.