Appunti di Patologia

Appunti di patologia

La patologia e il danno cellulare

La patologia è un termine che deriva dal greco che significa studio della sofferenza. Studia gli agenti che provocano la malattia o eziologia. Studia inoltre la patogenesi, ossia i meccanismi che stanno alla base della patologia stessa. Si occupa del come e perché dei segni e sintomi del paziente. Una malattia è un’alterazione rilevabile della condizione omeostatica. La malattia può evolvere verso la guarigione con l’eliminazione della causa della malattia e il ritorno all’omeostasi. Quando l’organismo non è in grado di eliminare l’agente eziologico si ha la cronicizzazione. Si instaura quindi un equilibrio tra reazione dell’organismo ed aggressività della noxa patogena che rende la malattia persistente. Quando l’organismo non è in nessun modo in grado di contrastare gli effetti dannosi provocati dall’agente patogeno si va incontro alla morte.

Troviamo vari termini di uso corrente in patologia come, ad esempio, la storia naturale (decorso della malattia), eziologia (fattore/i causale), patogenesi (meccanismi della malattia) e sequele (effetti della malattia). La storia naturale comprende le origini, gli effetti iniziali, la progressione, gli effetti tardivi e l’esito o prognosi. La patogenesi comprende i meccanismi con cui il processo morboso provoca l’alterazione dell’omeostasi.

Nell’800 Rudolf Virchow stabilì che alla base di ogni fenomeno patologico vi è un danno alla cellula. Il danno cellulare si ripercuote sui tessuti, sugli organi e quindi sull’intero organismo. La patologia è quindi lo studio del danno cellulare e dei fenomeni di adattamento che consentono alle cellule lese di sopravvivere.

Cause dei danni cellulari

Troviamo una moltitudine di cause dei danni cellulari. Troviamo l’ipossia, gli agenti chimici (inquinanti, insetticidi, CO, asbeto, etanolo, farmaci), agenti infettivi (virus, batteri, funghi e protozoi), agenti fisici (temperatura, radiazioni), fattori genetici, squilibri nutrizionali (carenze nutrizionali, disturbi della nutrizione) e reazioni immunologiche (reazioni allergiche e autoimmuni).

In ipossia si ha l’interruzione della sintesi di ATP, portando ad una carenza di energia ed impedendo la funzione dei meccanismi di trasporto ATP-dipendenti. I radicali liberi sono degli agenti di danno in quanto danneggiano le membrane cellulari e gli organelli. Sono prodotti da vari stimoli nocivi come le radiazioni, l’infiammazione e gli agenti chimici. Un trombo all’interno di un’arteria porta all’ipossia delle cellule che non vengono irrorate a causa dell’impedimento del flusso sanguigno.

L’ipossia è una carenza di ossigeno che provoca danno cellulare attraverso la riduzione della respirazione aerobica ossidativa. Tra le cause di ipossia troviamo l’insufficienza cardiorespiratoria, l’anemia e l’avvelenamento da monossido di carbonio. La fosforilazione ossidativa cessa e le cellule ricorrono alla glicolisi. I tessuti con maggior attività glicolitica come il fegato sopravvivono meglio all’ipossia rispetto a quelli con limitata capacità glicolitica come il cervello.

Diminuendo la produzione di ATP smettono di funzionare le pompe ATP-dipendenti come, ad esempio, la pompa del sodio, determinando un suo accumulo all’interno della cellula che va a richiamare acqua, determinando un rigonfiamento della cellula. È un danno reversibile che indica la presenza di un danno. Si ha un aumento della glicolisi anaerobica che porta ad una diminuzione del livello di glicogeno e del pH della cellula, determinando la riduzione dell’attività degli enzimi cellulari che lavorano a pH fisiologico. Inoltre, si ha l’interruzione dell’attività della pompa del calcio, determinando un suo accumulo a livello del citoplasma.

Concentrazione di calcio

All’interno del citoplasma la concentrazione normale di calcio è inferiore a 0,1 micromolare. È sequestrato all’interno dei mitocondri e del reticolo endoplasmatico. Il calcio extracellulare ha una concentrazione di 1,3 millimolare. In ipossia si ha il rilascio del calcio dai compartimenti intracellulari e successivamente l’ingresso attraverso la membrana plasmatica. L’aumento del calcio a livello cellulare porta all’attivazione di proteine come ATPasi, fosfolipasi, proteasi ed endonucleasi. Questo porta ad un danno consistente che può portare alla morte cellulare.

Radicali liberi

I radicali liberi sono atomi o molecole che possiedono un elettrone spaiato nell’orbitale più esterno. Sono altamente instabili e reattivi. Tendono quindi ad avviare reazioni a catena. Troviamo ad esempio l’anione superossido, l’acqua ossigenata e il radicale idrossile. La superossido dismutasi converte l’anione superossido in acqua ossigenata che tramite la reazione i Fenton porta alla formazione del radicale idrossile che viene coniugato con uno ione idrossido, convertendolo in acqua. Troviamo altri enzimi come la catalasi, la glutatione perossidasi e la glutatione reduttasi.

Troviamo vari meccanismi che rimuovono i radicali liberi. Ci sono sistemi antiossidanti, costituiti dalla vitamina E, A, l’acido ascorbico e il glutatione. Quando la quantità di radicali liberi supera la soglia che può essere detossificata dai sistemi antiossidanti si osservano danni cellulari.

Meccanismi di danno dei radicali liberi

I radicali liberi hanno vari meccanismi di danno. Possono dare la perossidazione dei lipidi di membrana (cellulare e organelli) in quanto il radicale idrossilico reagisce con gli acidi grassi insaturi di e fosfolipidi di membrana, formano radicali lipidici instabili. Si possono avere modificazioni ossidative delle proteine che porta al cross linking dei ponti disolfuro e all’incremento della degradazione. Possono inoltre dare danni al DNA, portando alla rottura del filamento e alla formazione di legami crociati.

Risposte cellulari al danno

Un danno reversibile porta ad un rigonfiamento idropico. Se i sistemi di protezione e di riparazione sono efficaci lo stimolo cessa e la cellula torna allo stato iniziale. Uno stress persistente può portare ad un adattamento. In questo caso la cellula raggiunge un nuovo stato di equilibrio. Con un danno irreversibile si ha la morte cellulare. Il primo riscontro del danno porta ad un rigonfiamento generalizzato, la formazione di un ammasso di cromatina, la comparsa di bolle, il rigonfiamento mitocondriale e la dispersione dei ribosomi. Le cellule danneggiate producono quindi proteine che le proteggono dal danno. Vengono espressi ad alto livello geni che codificano per proteine con funzioni protettive come le heat shock protein HSP che si associano transitoriamente a proteine per proteggerle dal danno e ripararle.

Possiamo avere operazioni di demolizione mediate dal complesso dell’ubiquitina. È una proteina abbondante nelle cellule normali. Ha funzione di rimuovere proteine vecchie o danneggiate, agendo come cofattore della proteolisi. Una volta ubiquitinate, le proteine sono riconosciute e degradate da un complesso proteasico detto proteasoma.

La risposta cellulare ad un danno persistente non letale è detta risposta adattativa. Oltre a rispondere allo stress, le cellule si adattano a stimoli lesivi acquisendo caratteristiche che gli permettono di vivere meglio nel nuovo ambiente. Si possono avere alterazioni nel volume, nelle dimensioni e della specializzazione cellulare. Può esserci un’alterazione nel numero e nella differenziazione.

Iperplasia e ipertrofia

Le cellule rispondono ad un’aumentata domanda e a una stimolazione esterna attraverso l’iperplasia e l’ipertrofia. L’ipertrofia porta ad un aumento delle dimensioni mentre l’iperplasia porta ad un aumento di numero. Spesso questi fenomeni si manifestano insieme e possono essere innescati dallo stesso stimolo esterno. Come esempi troviamo la formazione di muscoli striati negli atleti o nelle persone adibite a lavori pesanti. L’iperplasia midollare è innescata da perdite croniche di sangue. Un danno meccanico cronico porta alla formazione di duroni epiteliali. Questo processo è reversibile (accrescimento non neoplastico) ed è distrettuale.

L’iperplasia porta ad un aumento del numero di cellule e si verifica se la popolazione cellulare è in grado di dividersi per un aumento della stimolazione ormonale di tipo fisiologico (utero in gravidanza, ghiandola mammaria in pubertà e allattamento) o di tipo patologico (gozzo nell’ipertiroidismo). L’iperplasia può essere di tipo compensativo, portando ad un aumento della massa tissutale dopo un danno o una parziale asportazione del tessuto/organo.

Nell’iperplasia si ha un aumento della produzione locale di fattori di crescita, aumenta l’espressione dei recettori per i fattori di crescita e si ha l’attivazione di vie intracellulari di segnale. Vengono attivati i geni responsabili della proliferazione cellulare.

L’ipertrofia porta all’aumento delle dimensioni cellulari per la sintesi di maggiori quantità di componenti strutturali. Le cellule che non si dividono possono rispondere allo stress solo con l’ipertrofia. L’organo ipertrofico non ha cellule nuove, ma solo cellule più grandi. L’ipertrofia cardiaca è patologica in quanto un miocardio ipertrofico è più debole di un miocardio normale a causa della mancata angiogenesi e ad un minor apporto di ossigeno e nutrienti.

Atrofia e involuzione

L’atrofia e l’involuzione sono fenomeni contrari. Si ha la riduzione del volume di un tessuto o di un organo per diminuzione del volume o del numero di cellule che lo compongono. La riduzione del numero di cellule avviene o per rallentamento della moltiplicazione, o per apoptosi. La riduzione di volume avviene per degradazione delle proteine cellulari tramite proteasoma e per autofagia. Il termine autofagia significa mangiare sé stessi. Consiste nell’autodigestione lisosomiale dei componenti della cellula stessa. Gli organuli intracellulari e porzioni del citosol vengono sequestrati in vacuoli autofagici che si formano dal reticolo endoplasmatico (autofagosoma), fondendosi successivamente con i lisosomi a formare un autofagolisosoma.

Esistono tre tipologie di autofagia che si dividono in macroautofagia, microautofagia ed autofagia mediata da proteine chaperon. Nella macroautofagia un autofagosoma circonda porzioni di citoplasma e degli organelli. Nella microautofagia gli organelli o il materiale estraneo viene inglobato dai lisosomi senza previa formazione dell’autofagosoma. Nell’autofagia mediata da chaperon le macromolecole sono condotte ai lisosomi da proteine chaperon che assistono il ripiegamento e l’assemblaggio delle proteine e che vengono riconosciute dai recettori lisosomiali.

L’autofagia agisce come meccanismo di mantenimento cellulare. Aumenta quando la cellula è stressata, rappresentando una sorgente alternativa di nutrienti. Serve inoltre ad uccidere la cellula e ad eliminare microrganismi. In patologia è importante per eliminare proteine alterate che formano aggregati come nella malattia di Alzheimer e nel Parkinson. Un’autofagia alterate conduce allo sviluppo di tumori e all’invecchiamento cellulare.

Un’atrofia può essere determinata dalla riduzione del carico di lavoro come nell’atrofia da disuso. Questo avviene ad esempio quando un arto fratturato viene immobilizzato. Un’altra causa di atrofia è la perdita dell’innervazione. Si ha un danno alle strutture nervose che porta ad una conseguente atrofia delle fibre muscolari da esse innervate.

Le risposte adattative

Troviamo la metaplasia e la displasia. La metaplasia è una sostituzione di un tipo cellulare differenziato con un altro tipo cellulare differenziato. È un fenomeno reversibile. Può predisporre l’organo ad una trasformazione neoplastica. È un processo di adattamento in risposta a stimoli di lunga durata. Il nuovo tipo di cellula è più adatto a sopportare lo stress ambientale. Un esempio è la metaplasia squamosa o cornea nella quale si ha la trasformazione dell’epitelio cubico o cilindrico o pavimentoso non corneificato in epitelio piatto producente cheratina come quello dell’epidermide. È un fenomeno che avviene soprattutto nei fumatori cronici all’interno dei bronchi, in quanto l’epitelio corneificato squamoso è più resistente all’irritazione data dal fumo. Questo porta alla perdita della funzione caratteristica dell’epitelio cilindrico ciliato mucosecernente. Se lo stimolo dannoso persiste, ci può essere una trasformazione neoplastica. La forma più comune di cancro delle vie respiratorie è data da cellule epiteliali squamose che originano sa aree di metaplasia squamosa.

La metaplasia ghiandolare si verifica nell’esofago di Barrett. L’esofago viene esposto all’acido gastrico, la cui presenza è causata dal reflusso esofageo. L’epitelio squamoso è sostituito con epitelio cilindrico di tipo intestinale. In queste aree possono insorgere neoplasie come gli adenocarcinomi ghiandolari.

La displasia è una lesione preneoplastica, formata da cellule alterate per forma e grandezza. Troviamo un ipercromatismo nucleare ed una disposizione disordinata nel tessuto. La proliferazione rimane confinata. Non si ha quindi l’invasione o la formazione di processi metastatici. È reversibile se lo stimolo lesivo viene eliminato.

Depositi intracellulari

Gli organismi pluricellulari hanno sviluppato la capacità di immagazzinare sostanze in cellule specializzate. Il grasso negli adipociti, il glicogeno nel fegato, cuore, muscoli etc. Un accumulo abnorme di sostanze nutritive o tossiche nell’organismo può essere all’origine di malattie da accumulo. Il materiale accumulato può essere organico (carboidrati, lipidi e proteine) o inorganico come sostanze provenienti dall’esterno (silice, carbone, amianto) o presente in eccesso in circolazione (emocromatosi data da eccessivi depositi di ferro che danneggiano i tessuti).

La steatosi epatica

Un esempio di un anormale accumulo di materiale organico riguarda la steatosi epatica. Una sostanza endogena è prodotta ad un ritmo normale o aumentano, ma la velocità con cui viene metabolizzata è insufficiente a rimuoverla. La steatosi epatica è una risposta del fegato a diversi stimoli lesivi. È causata da condizioni metaboliche come l’obesità e il diabete mellito. Una delle cause più comuni è l’abuso di alcol. Macroscopicamente il fegato in presenza di steatosi si presenta come ingrandito e pallido. Istologicamente è osservabile del grasso negli epatociti. Microscopicamente sono individuabili vacuoli di grasso nel citoplasma. La steatosi è frequente nel fegato perché è il principale organo coinvolto nel metabolismo dei lipidi.

Gli acidi grassi liberi provenienti dal tessuto adiposo o dagli alimenti vengono captati dalla cellula epatica. Negli epatociti gli acidi grassi sono esterificati in trigliceridi, convertiti in colesterolo e fosfolipidi che sono ossidati a corpi chetonici tramite beta-ossidazione. Alcuni acidi grassi vengono sintetizzati a partire dall’acetato. I trigliceridi si associano alle apoproteine, dando lipoproteine che possono essere secrete dalla cellula epatica, raggiungendo il circolo.

Un eccessivo accumulo di trigliceridi nel fegato può essere attribuito a difetti in un qualsiasi punto della sequenza di eventi che vanno dall’ingresso degli acidi grassi alla secrezione delle lipoproteine. Si ha uno squilibrio tra la quantità di trigliceridi e la capacità di metabolizzarli. Tra le cause di steatosi epatica troviamo una dieta iperlipidica, un’aumentata mobilitazione dei lipidi dai tessuti di deposito (diabete) e un’aumentata biosintesi degli acidi grassi (abuso di alcol). Un’altra possibile causa è una dieta ipoproteica in quanto si ha un insufficiente apporto di proteine animali, dando una riduzione della produzione di apolipoproteine. Si ha un accumulo di lipidi per un mancato smaltimento.

Cirrosi ed epatite alcolica

L’abuso di alcol porta alla steatosi epatica in quanto l’alcol viene assorbito a livello intestinale e viene metabolizzato dal fegato ad acetaldeide tramite l’alcol deidrogenasi citosolica. L’acetaldeide deidrogenasi porta alla formazione di acetato. Entrambe utilizzano il NAD ossidato e lo convertono in NADH ridotto che diminuisce la beta-ossidazione degli acidi grassi, favorendo la conversione degli acidi grassi a trigliceridi. L’acetaldeide è un composto molto tossico in quanto inibisce la sintesi proteica e porta a danni al citoscheletro. Ossidasi microsomiali ossidano l’etanolo con la produzione di radicali liberi dell’ossigeno.

La steatosi è una condizione reversibile. Può portare alla cirrosi epatica irreversibile nella quale si hanno modificazioni strutturali del fegato. Tra le cause di steatosi epatica troviamo agenti tossici come l’aflatossina e farmaci come l’actinomicina D. Il CCl₄ porta alla perossidazione lipidica. L’abuso di alcol inoltre può provocare la cirrosi epatica (consumo cronico di alcol) e l’epatite alcolica. Nella cirrosi epatica gli epatociti muoiono e si rigenerano formando dei noduli rigenerativi non funzionali. Dove gli epatociti muoiono si forma spesso tessuto cicatriziale. La cirrosi del fegato predispone la comparsa di carcinomi epatocellulari. Negli alcolisti cronici la cirrosi compare dopo 10-15 anni. L’epatite necessita di settimane o mesi e presenta un esordio acuto con una prognosi imprevedibile. Ogni episodio acuto ha un rischio di morte le 10-20%.

In altre malattie da accumulo possono essere accumulati sostanze inorganiche che possono essere esogene o endogene. Nell’emocromatosi si ha la formazione di eccessivi depositi di ferro in vari organi che danneggiano i tessuti, causato da un eccessivo assorbimento di ferro (emoglobinopatie). L’antracosi, la silicosi e l’asbestosi sono malattie