Appunti di Legislazione farmaceutica

Lezione 12-10-2020 prof. Giacomo Barberini

Legislazione farmaceutica

Perché si studia la legislazione farmaceutica?

• Conoscere le regole che consentono, a livello europeo, gli scambi dei medicinali
• Conoscere le leggi che regolano l'apertura delle farmacie sul territorio
• Conoscere le leggi che regolamentano la produzione e la vendita dei medicinali
• Conoscere le regole della corretta tenuta della farmacia e dei medicinali

Atto normativo

Un atto normativo si riferisce a una legge, in senso materiale, che comporta la creazione, abrogazione o modifica di una norma generale e astratta.

Le norme non devono essere tra di loro in contraddizione, quindi la norma di grado inferiore non deve invalidare quella di grado superiore.

Fonti normative

Alla base delle fonti normative:

• Costituzione
• Leggi costituzionali
• Leggi di revisione costituzionale

Fonti normative primarie

• Norme derivanti da trattati internazionali
• Direttive e regolamenti comunitari, subalterni solo alla base della gerarchia
• Leggi ordinarie dello Stato, prodotte dal Parlamento
• Statuti regionali in armonia con la Costituzione poiché la Regione è dotata di autonomia ma non di sovranità
• Leggi regionali e delle province autonome di Trento e Bolzano
• Atti aventi forza di legge come decreti legge e decreti legislativi

Fonti normative secondarie

Le fonti normative secondarie comprendono gli atti che sono espressione del potere normativo:

• Della pubblica amministrazione statale: governo, ministri
• Degli enti pubblici: comune, regioni

I regolamenti sono fonti normative secondarie.

Regolamenti

Regolamenti statali governativi:

• DPR - Decreto Presidente della Repubblica

Regolamenti ministeriali:

• Decreto Ministeriale

Regolamenti regionali:

• Decreto emanato dalla giunta regionale

Testo unico (TU)

Un testo unico è una raccolta di norme che disciplinano una specifica materia. È di tipo compilativo e accomuna più testi di legge in un unico corpo, per questo prende il nome di testo unico.

La Corte Costituzionale ha affermato che il testo unico è un vero e proprio decreto legislativo, e ha quindi forza di legge.

Nel settore farmaceutico sono di interesse:

• Testo Unico sugli Stupefacenti (D.P.R 309/90)
• Testo Unico sulle Leggi Sanitarie (TULS)

Codice

Il codice è un corpus organico di norme che riassume in un unico atto la disciplina di tutta una materia, con lo scopo di creare un sistema organico.

Il testo unico, invece, nasce dall'esigenza di raccogliere le norme sparse in più atti.

La Farmacopea Ufficiale Italiana è un codice.

Dove reperire le informazioni

Principali fonti primarie: leggi ordinarie, atti aventi forza di legge, regolamenti comunitari.

• Gazzetta Ufficiale

Per i regolamenti comunitari, la fonte informativa è la Gazzetta Ufficiale dell'Unione Europea.

Principali fonti secondarie: DPR, leggi regionali, regolamenti.

• Il Decreto del Presidente della Repubblica, come altri regolamenti, sono pubblicati in Gazzetta Ufficiale. Altri regolamenti possono non essere pubblicati, dipende dall'organo che li ha emanati.

Le leggi regionali si possono reperire nel Bollettino Ufficiale delle Regioni.

Principali fonti terziarie: usi e consuetudini.

• Spesso non esistono fonti scritte, ma la Camera di Commercio delle Provincie raccoglie e pubblica le consuetudini più importanti una volta l'anno.

Il farmacista riceve normalmente tutte le informazioni necessarie per la sua professione da parte delle associazioni di categoria come Federfarma, ma anche dall'Ordine. Tuttavia, conoscere la fonte informativa, leggerne il contenuto e capirne il significato è sicuramente un valore aggiunto per il professionista.

Normativa sopranazionale

Organizzazioni che hanno un reale potere condizionante la politica sanitaria dei singoli Stati:

• Organizzazione delle Nazioni Unite (ONU)
• Comunità Europea (CE)
• Consiglio d'Europa

Organizzazioni che esercitano un'influenza non vincolante:

• Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS)
• Federazione Internazionale Farmaceutica (FIP)

Farmacopea

La farmacopea è un testo ufficiale i cui contenuti hanno un valore legale.

Contiene specifiche su qualità delle analisi, determinazione di farmaci, dosaggi, eccipienti e medicinali. In termini tecnici è un codice, ovvero una fonte secondaria rispetto ai decreti normativi. Ad esempio, il DPR 309/90, ovvero il Testo Unico sugli Stupefacenti, regola gli stupefacenti sul territorio nazionale, e la farmacopea non fa altro che accodarsi a ciò che esplicita il decreto.

Quindi, la farmacopea si rifà al contenuto normativo di fonti superiori.

La farmacopea contiene una serie di disposizioni tecnico-amministrative che riguardano caratteristiche, requisiti e metodi di analisi per il controllo di farmaci (intesi come principio attivo) e forme farmaceutiche (intese come prodotto finito). È inoltre un riferimento per le denominazioni dei principi attivi, per dosaggi e per la conservazione e dispensazione dei farmaci, peculiarità della FUI e non presente in tutte le farmacopee.

Viene redatta da ogni Stato, anche se non da tutti (vedi paesi sottosviluppati). Tra tutte le farmacopee ci sono alcune a maggior incidenza perché tali Stati sono molto importanti nella produzione e commercializzazione dei principi attivi. La FUI è tra quelle rilevanti: produzione di attivi 8% esportati in America, Giappone e Europa, affidabili sulla qualità.

La farmacopea è un testo mutevole, in costante revisione poiché in continua mutazione è la scienza alla base, ovvero le conoscenze che si acquisiscono continuamente. Quindi, è importante seguire e tenere sotto controllo tutti gli aggiornamenti ad essa allegati.

Storia della farmacopea

La prima farmacopea della storia è stata quella araba, con particolare accuratezza nell'organizzazione e denominazione delle piante. Il Ricettario Fiorentino del 1498 può essere considerato una moderna farmacopea poiché riporta indicazioni precise sulla preparazione e cenni di legislazione. È il primo codice ufficiale in cui si regolamenta la professione del farmacista.

Nel XVII secolo inizia a essere presente una stretta relazione fra farmacia e chimica.

Nel 1951 l'OMS produce una propria farmacopea, la Farmacopea Internazionale, che può essere adottata da quegli Stati che non ne hanno una propria di riferimento sul territorio, oppure usata da stampo per costruire la propria farmacopea di stato. La Farmacopea Internazionale è diversa dalla FEU (Farmacopea Europea) perché non rappresenta i paesi di appartenenza e non ha valore legale. Tuttavia, fornisce GMP, per la prima volta definite in questo testo, molto importanti. Fornisce raccomandazioni sulle norme tecniche e la qualità e sui metodi di analisi. Ha un importante contenuto, utile per la sanità mondiale, soprattutto per paesi in via di sviluppo. C'è infatti ampio spazio per farmaci quali antimalarici e antibiotici che nei nostri paesi invece hanno un ruolo secondario.

Nel 1964 la Farmacopea Europea consente la libera circolazione di medicinali all'interno dell'unione e all'esterno di essa poiché è presente un metro sul quale basare la qualità dei medicinali che è uguale in tutta Europa e al quale devono rifarsi tutti gli stati esterni. È quindi alla base del commercio dei medicinali e ha un valore legale. Il processo di armonizzazione serve a far sì che tutte le altre farmacopee mondiali possano comunicare fra di loro, poiché le metodiche di analisi sui farmaci convergono fra di loro. Quindi c'è uno standard qualitativo comune. Possono però differire i testi, le metodiche ecc.; l'importante è avere lo stesso risultato.

NB: La FEU è un prodotto del Consiglio d'Europa, associazione diversa dall'Unione Europea. La decima edizione è la più recente, uscita nel 2020.

Certification of Suitability

La certificazione di adeguatezza riguarda, ad esempio, se un principio attivo viene prodotto in Cina ci sono delle regole/caratteristiche per far sì che possa essere usato in Italia. La maggior parte degli attivi, quelli ormai consolidati, arrivano da paesi asiatici perché in Europa non si ha una massiccia produzione di starting materials.

La FUI, ma non la FEU, va detenuta obbligatoriamente in farmacia con tutti gli aggiornamenti allegati. Se nei controlli non è presente, si è soggetti a sanzione.

Il TULS 1934 - Testo Unico Leggi Sanitarie è un testo ancora attuale e, se alcune informazioni non sono presenti nella normativa attuale, possono essere trovate qui. L'articolo 124 prevede che la revisione della Farmacopea debba essere effettuata obbligatoriamente ogni 5 anni, anche se ultimamente si hanno aggiornamenti quasi ogni anno. La redazione e revisione avviene ad opera della Commissione Permanente per la Revisione e Pubblicazione della Farmacopea Ufficiale, nominata dal Ministero della Sanità.

La FUI 1892 era la Farmacopea del Regno d'Italia, istituita dalla Legge Crispi-Pagliani - Tutela dell'Igiene e della Sanità Pubblica del 1888, che inserisce la prima farmacopea. In Italia vi era la necessità di una farmacopea (testo unico) in seguito all'Unità d'Italia. Era ufficiale perché soppiantava tutti i precedenti testi vigenti nei vari territori pre-unificazione (chiesa, ecc.).

Normative di produzione e dispensazione

GMP: norme di buona produzione industriale. NBP: norme di buona preparazione specifiche per i farmacisti in farmacia, per preparati galenici. Norme di dispensazione: peculiarità della FUI, ritrovabili nelle TAB.IV e V.

Con l'avvento dell'UE, i vari stati dell'unione si sono comportati diversamente rispetto alla propria farmacopea, quindi c'è stata una certa libertà da parte degli stati:

• Affiancamento della FEU alla FUI, anche in Francia e Germania.
• La FEU è l'unica adottata in alcuni paesi nordici come la Finlandia, eliminando così la propria.
• La FEU è inglobata nella Farmacopea Spagnola.

C'è comunque stata una armonizzazione.

Contenuti della FUI

Capitoli generali:

• Prescrizioni generali: forniscono indicazioni su varie denominazioni come temperatura e solubilità.
• Metodi di analisi: serie di capitoli in cui sono descritte apparecchiature e saggi a cui sottoporre attivi e forme farmaceutiche.

Secondo normativa, si parla di medicinale e non farmaco. Il Codice Europeo dei Medicinali DL 219/06 è considerato poiché è un decreto legislativo che sta al di sopra della Farmacopea.

Monografie:

• Generali: si riferiscono a classi di prodotti ma senza entrare nel contesto di una specifica pianta/sostanza.
• Forme farmaceutiche: riportano tutte le forme farmaceutiche, come produrle, etichettarle, conservarle e le analisi da effettuare.
• Materie prime: schede relative a principi attivi/eccipienti con caratteristiche chimiche, saggi specifici e metodi di determinazione.

È molto importante perché permette di definire la qualità degli attivi, impurezze nella sintesi chimica (catalizzatori, solventi non eliminati, starting materials) non devono essere presenti perché pericolose o perlomeno non sopra certi livelli. Ad esempio, i sartani sono sostanze molto usate negli antipertensivi prodotti in Asia e importati in Italia. Il tetrazolo nella struttura, dato un processo produttivo convalidato, negli ultimi anni c'è stato un cambio del processo più economico e con rese più elevate, ma lasciava nitrosoammine (probabili cancerogeni) come impurezze presenti in quantità eccessive. Tuttavia, l'unione europea non aveva specificato tale impurità perché non contemplata nella sintesi precedente. Quindi questi farmaci sono stati bloccati, creando enormi problemi. Le impurezze sono importantissime da controllare.

Preparazioni farmaceutiche specifiche: metodi di preparazione, analisi e conservazione. Non sono riportati metodi e eccipienti, a meno che non siano parte caratterizzante del preparato. Non è più presente il formulario nazionale (testo precedente, sempre ufficiale) anche se metodi ancora validi e viene tutt’ora seguito nel laboratorio galenico poiché i metodi si ritrovano in farmacopea anche se meno dettagliati. Preparazioni omeopatiche: schede su materie prime e preparazione finale (diluizioni).

Tabelle

Non confondere le tabelle della farmacopea con le tabelle degli stupefacenti!

• Masse atomiche relative
• Sostanze obbligatoriamente presenti in farmacia: come sostanza e/o come medicinale
• Sostanze e sali, se organiche, da tenere in armadio chiuso a chiave perché considerate veleni (termine ormai obsoleto) - meglio definirle come sostanze da tenere in armadio chiuso a chiave.

NB: Da considerarsi velenose non sono solo quelle elencate, ma per le sostanze organiche anche le basi libere dei sali elencati, vice versa, e altri sali delle stesse. Vale solo per le sostanze organiche, non per quelle inorganiche, ad esempio iodio ma non ioduro. Adrenalina, invece, anche il suo sale. Efedrina, pseudoefedrina e scopolamina sono entrate ultimamente, quindi è importante controllare gli aggiornamenti.

NB: Si applica alle sostanze ma non ai medicinali che le contengono!

Problema: La Tabella 3 è un testo importante ma non esaustivo, poiché non ci sono tutte le sostanze pericolose che possono venire trattate.

Codice P450: codice generale di pericolo, anch'esso va tenuto sotto chiave. Tutte le sostanze riportate sopra hanno anche Codice P450. In farmacia possono essere vendute sostanze non in forma e dose di medicamento! Questo è possibile perché nella Tabella per il Titolare di Farmacia, in cui sono presenti le sostanze che posso vendere, queste sono presenti! Ad esempio, se viene richiesto acido nitrico, devo saperlo vendere.

Devo saper leggere le etichette delle sostanze e devo sempre considerare veleni (quindi in armadio chiuso a chiave) tutte quelle sostanze che, secondo la classificazione CLP (labelling packaging classification), sono identificate con:

• H300: letale se ingerito
• H310: letale se entra in contatto con pelle, c’è un assorbimento transdermico
• H330: letale se inalato

Etichetta acido nitrico: Si trova sia in categoria H300 che H310. Per poterlo vendere devo rifarmi ai formalismi dei veleni. Il teschio è un'altra indicazione per sostanze che devono rientrare tra i veleni, ma non è esaustivo! Teschio con T = sostanza tossica; teschio con T+ = sostanza molto tossica.

Ora affiancato da un numero che ne indica la categoria (1-2-3):

• Categoria 1: DL50 uguale o inferiore a 5mg/kg
• Categoria 2: DL50 fra 2 e 50 mg/kg

Categoria 3: non mi interessa perché già essendo H301 e H311 non è considerato dalla farmacopea un veleno. Ad esempio, ho teschio + H311 -> sostanza non va tenuta sotto chiave. Alcol metilico: è tossico, non di per sé ma perché il nostro corpo lo trasforma in aldeide formica! Non è però classificabile come veleno perché appartiene alla categoria 3, H311.

Stupefacenti

Anche gli stupefacenti devono stare in un armadio chiuso a chiave, ma non è lo stesso di quello dei veleni! Ad esempio, se un tossico fa una rapina e vuole rubare una sostanza da abuso, può confondersi prendendo una sostanza velenosa se queste si trovano nello stesso armadietto, e quindi farne un uso eccessivo. Quindi è quasi una tutela sia verso il potenziale ladro, ma anche verso il farmacista! Il farmacista può tenere in armadio tutto ciò che ritiene opportuno! Ci sono limiti minimi ma non massimi.

Le preparazioni galeniche contenenti la sostanza velenosa devono essere sempre prescritte tramite Ricetta Non Ripetibile. Deve essere indicata la dose in lettere del veleno. Questo perché la legge è stata fatta anni fa, quando non c’erano computer ed era molto facile sbagliare la dose, la scrittura del medico poteva trarre in inganno e far sbagliare. La dose va sempre controllata con la TAB.8. Ad esempio, in una ricetta magistrale, se le dosi risultano troppo elevate devo rifiutare quella ricetta! A meno che non sia espressamente indicata la volontà del medico (sic voleo/sic iubeo).

Le sostanze velenose non devono essere vendute ai minori di 16 anni (riportato nel codice penale). Le generalità dell’acquirente vanno riportate sul retro della ricetta, quindi va sempre identificato poiché l'acquirente può essere diverso dal paziente.

Quando si tariffa un magistrale che contiene una sostanza velenosa devo considerarlo come tale, si aggiunge un costo ulteriore che indica appunto la manipolazione di questo. Il farmacista, potendo vendere le sostanze come tali, può anche vendere sostanze velenose come tali.

Attenzione! Posso vendere tali sostanze a persone conosciute o, se non conosciute, munite di tesserino rilasciato da pubblica sicurezza che dimostrino di usare quelle sostanze solo per uso professionale. Normativa molto vecchia! Cosa significa persone conosciute? Situazione un po’ delicata.

La vendita di tali sostanze prevede che sia riportata in un opportuno registro. Il registro è obbligatorio nella farmacia. Serve per registrare le sostanze vendute come tali, non le preparazioni! Per queste ultime ho il foglio di lavorazione e ricetta da conservare, quindi documentazione sufficiente!

Prodotti vendibili solo dietro ricetta medica ripetibile

Non è seguita dall'AIFA che decide autonomamente sui medicinali industriali. Ma diventa importante per tutti quei preparati officinali allestiti in farmacia. Secondo la legge 14-12-2000 n.376, ovvero la legge anti-doping, ho tre possibilità: