Appunti di Fisiopatologia

Fisiopatologia del sistema endocrino

Cosa sono gli ormoni?

Gli ormoni sono i segnali biochimici attraverso i quali il SE regola i processi di crescita, sviluppo, maturazione, riproduzione ed invecchiamento. Effettuano il loro effetto su cellule bersaglio che possono trovarsi a distanza variabile dalla sorgente ormono-secretrice.

Gli ormoni vengono prodotti dalle cellule secretrici e poi liberati nel sangue attraverso cui raggiungono le cellule bersaglio di specifici organi sulle cui membrane si trovano recettori a cui si legano specificamente.

Vengono classificati in base alla loro struttura in: ormoni proteici (tra cui quelli peptidici), ormoni steroidei, ormoni derivati da amminoacidi e ormoni derivati da acidi grassi polinsaturi. Un’ulteriore distinzione va fatta tra ormoni liposolubili (ad es. ormoni steroidei) ed ormoni idrosolubili (es. ormoni proteici).

Recettori degli ormoni

I recettori ormonali vengono distinti, in base alla loro localizzazione, in due classi:

• I recettori di membrana: quelli per gli ormoni peptidici e le catecolamine. La maggior parte sono glicoproteine.
• I recettori nucleari: localizzati nelle cellule e i recettori principali per ormoni steroidei e tiroidei.

Fisiopatologia degli ormoni in generale

Le disfunzioni del sistema endocrino vengono definite ipo e iperfunzioni endocrine. Sia le ipofunzioni che le iperfunzioni possono essere di natura primaria, secondaria e terziaria.

Ipofunzioni

L’ipofunzione si manifesta sostanzialmente come una conseguenza di una ridotta secrezione o un difetto dell’azione di uno o più ormoni.

• Ipofunzione primaria: è causata da un danno primitivo alla ghiandola endocrina e come conseguenza vi è una ridotta secrezione ormonale. Può essere sia acquisita, nella maggior parte dei casi, o determinata da difetti genetici.
• Ipofunzione secondaria: sono dovute ad un ridotto stimolo da parte di fattori trofici o regolatori di una ghiandola endocrina, ad esempio dovute ad un deficit dell’asse ipotalamo-ipofisario.
• Ipofunzioni terziarie: quando si ha, ad esempio, una lesione ipotalamica.

Iperfunzioni

Le iperfunzioni si manifestano in conseguenza ad una eccessiva produzione di ormoni da parte della ghiandola. Abbiamo iperfunzioni primarie, secondarie e terziarie.

La causa più frequente di iperfunzione primaria è la presenza di tumori che provocano la secrezione di ormoni. Possiamo avere una secrezione utopica, cioè la neoplasia deriva da una cellula della ghiandola endocrina come gli adenomi e adenocarcinomi oppure una secrezione ectopica, da un’altra cellula dell’organismo con produzione di ormoni in un luogo diverso.

Le iperfunzioni secondarie possono essere dovute all’iperstimolazione oppure all’ipoinibizione cioè una carenza di fattori che inibiscono la secrezione di un ormone.

Nelle iperfunzioni terziarie c’è lo stimolo da parte dell’ipotalamo che agisce sull’ipofisi che a sua volta va ad influenzare la produzione ormonale da parte di una ghiandola endocrina.

NEM

Le neoplasie endocrine multiple sono delle alterazioni del sistema endocrino, sono delle condizioni caratterizzate dalla produzione in eccesso di diversi ormoni. Sono malattie ereditarie a trasmissione autosomica dominante che si dividono in:

• Neoplasia endocrina di tipo 1: dovuta a mutazione ereditaria del gene oncosoppressore menina che si manifestano con iperparatiroidismo associato ad adenoma ipofisario oppure a neoplasia endocrina del pancreas;
• Neoplasia endocrina di tipo 2: da mutazioni del gene RET. Distinguiamo delle MEN di tipo IIA e IIB.

IIA ha come manifestazione il carcinoma midollare della tiroide associato a iperparatiroidismo e feocromocitoma, cioè neoplasia della midollare del surrene.

IIB: si associa a feocromocitoma e ganglioneuromatosi.

Adenomi ipofisari secernenti

Gli adenomi sono delle neoplasie solitamente benigne dell’ipofisi. Si distinguono sulla base di:

• Dimensione: micro/macroadenomi;
• Estensione: intra/extra sellari;
• Infiltrazione: invasivi o non invasivi.

Gli adenomi ipofisari secernenti provocano una iperproduzione di ormoni.

• Prolattinomi: l’iperproduzione di prolattina inibisce la funzione gonadica cioè il GNRH fattore rilasciante le gonadotropine: sindrome prolattinemica.
• Somatotropinomi: iperproduzione di GH con gigantismo, acromegalia.
• Adenomi ipofisari ACTH-secernenti: iperproduzione di ACTH che prende il nome di malattia di Cushing.
• Gonadotropinomi: adenomi che producono FSH e LH.

ADH e diabete insipido (nefrogeno e neurogeno)

L’ADH o ormone antidiuretico o vasopressina è un ormone prodotto dalla neuroipofisi o ipofisi posteriore. Ha importanti funzioni nell’osmolarità, sulla pressione sul volume dei liquidi corporei.

Il diabete insipido è una patologia caratterizzata dall’escrezione di abnormi volumi di urine a bassa densità e da polidipsia. È causato da:

• Deficit non assoluto di ADH: diabete insipido ipotalamo, neurogeno, ridotta secrezione di ADH, solitamente per cause traumatiche, infiammatorie, infettive e neoplastiche.
• Resistenza parziale o totale all’ADH: diabete insipido nefrogenico, ridotta sensibilità renale all’ADH, forme acquisite o congenite per alterazioni di un gene codificante per il recettore V2.

Tiroide

• Asse ipotalamo-ipofisi-tiroide.
• Funzioni e patologie autoimmuni della tiroide (Basedow e tiroiditi).
• Ipo ed ipertiroidismi.
• Meccanismo d’azione degli ormoni tiroidei.
• Ipotiroidismo terziario WEISZ: per il libro è dovuto ad un difetto ipotalamico, lui parla di resistenza all’ormone.
• Esempio di ipotiroidismo.
• Qual è la causa dal punto di vista molecolare dell’ipotiroidismo? Reazione autoimmune.

Ipotiroidismo: l’ipotiroidismo è un disordine causato da molteplici fattori in cui la tiroide non secerne una quantità adeguata di ormoni tiroidei. Si distinguono:

• Ipotiroidismo primario: da insufficienza tiroidea;

Patologie da deficit ed eccesso di GH

Il GH è l’ormone somatotropo, della crescita. Viene secreto in maniera pulsatile nell’arco della giornata dall’adenoipofisi.

Fattori stimolanti per il rilascio del GH: ipoglicemia, stress.

Fattori inibitori: iperglicemia e sonno REM.

Effetto/funzioni del GH: stimola l’attività tiroidea, la sintesi delle proteine, influenza direttamente la crescita e lo sviluppo dei tessuti ossei e muscolari.

L’effetto finale è l’accrescimento di organi e tessuti sia regolando direttamente la trascrizione di geni coinvolti nella proliferazione cellulare oppure modulando il metabolismo lipidico e glucidico.

Iperproduzione di GH: l’iperproduzione di GH può determinare gigantismo, ipersecrezione infantile, con accrescimento dello scheletro e specie delle ossa lunghe o acromegalia, ipersecrezione dopo la pubertà, con accrescimento di ossa della faccia, del cranio, delle mani e dei piedi.

Deficit di GH: un deficit di GH è nel 70% dei casi dovuto ad un deficit del GHRH, nel 30% dei casi ad alterazioni della sintesi/secrezione del GH. Il deficit provoca una condizione nota come nanismo armonico ipofisario, detto armonico perché interessa in modo proporzionale il tronco e gli arti. I pz presentano inoltre tendenza all’ipoglicemia, presentano normale sviluppo genitale.

Alterazioni del metabolismo del calcio

Ipercalcemia

Alterazione del metabolismo del calcio dovuta ad un’alterazione della sintesi del paratormone, ad es. iperparatiroidismo primitivo, oppure dalla presenza di neoplasie, in particolare modo metastasi di neoplasie della mammella, polmone, o rene.

Le ipercalcemie associate a neoplasie possono essere delle metastasi litiche, quindi osteolisi o neoplasie ematologiche che portano all’attivazione degli osteoclasti.

Le alterazioni della funzionalità delle ghiandole paratiroidi vengono definite ipofunzioni e iperfunzioni delle paratiroidi quindi ipoparatiroidismo e iperparatiroidismo.

Ipoparatiroidismo

L’ipoparatiroidismo è una condizione in cui c’è un difetto di sintesi o secrezione del paratormone. Viene definito primario quando questa mancata secrezione è causata da difetti congeniti o acquisiti, oppure secondario quando questa ipofunzionalità ha un’origine autoimmune.

Iperparatiroidismo

L’iperparatiroidismo è solitamente sostenuto dalla presenza di neoplasie, nell’80% dei casi di adenomi. Sia gli adenomi che i carcinomi si trovano spesso in correlazione con le MEN.

• Ipopituarismi.

Fisiopatologia delle gonadi

• Estrogeni: recettori e ruolo.
• Amenorrea.
• Patologie correlate all’ovaio.
• Ormoni sessuali: in particolare perché gli ormoni possono indurre neoplasia mammaria.

Fisiopatologia del metabolismo dei carboidrati

• Patologie legate ad alti livelli di glicemia.
• Ruolo dell’insulina.

L’insulina è un ormone prodotto dalle cellule beta del pancreas, è il più potente ormone anabolizzante conosciuto.

• Diabete e invecchiamento.
• Diabete mellito di tipo 2: patogenesi, Weisz sembra apprezzare che sia citata l’ipotesi del genotipo frugale correlata agli indiani d’America di Pima.
• Complicanze del diabete.
• Piede diabetico.
• Iper e ipoglicemia, ovviamente le patologie ad essi correlati, e ormoni iper e ipoglicemizzanti.

Glicemia: livelli di glucosio ematico. In un individuo normale, il livello di glucosio ematico oscilla nel corso della giornata tra i 65-75 mg/dl, al mattino, e i 130-150 mg/dl dopo i pasti.

Ipoglicemia: è una situazione clinica caratterizzata dalla triade di Whipple:

• Bassi livelli di glucosio ematico.
• Sintomi conseguenti.
• Risposta adeguata alla somministrazione di glucosio.
• Quanti tipi di diabete conosci?

Fisiopatologia del surrene

• Iperfunzioni e ipofunzioni della ghiandola surrenale.

Morbo di Addison

Il morbo di Addison è una patologia caratterizzata dalla distruzione o atrofia primaria della corticale del surrene con conseguente ipocorticolismo associato ad ipoaldosteronismo. La forma più frequente è quella autoimmune nel 80-90% dei casi ed è caratterizzata da un’infiltrazione di linfociti T citotossici con conseguente atrofia bilaterale della corticale dei surreni.

Talvolta si associa ad altre malattie autoimmuni come la tiroidite di Hashimoto.

Il quadro clinico nel M. di Addison è caratterizzato da:

• Astenia.
• Stato depressivo e apatia;
• Anoressia;
• Dimagrimento.
• Disturbi gastrointestinali come vomito, diarrea, dolori crampiformi;
• Disidratazione;
• Ipotensione arteriosa.

Sindrome di Cushing: sindrome da iperfunzione surrenale

La sindrome di Cushing è una condizione di iperfunzione cortico-surrenale caratterizzata da una prevalente ipersecrezione di cortisolo.

Può essere ACTH-dipendente o ACTH-indipendente.

Provoca una caratteristica ridistribuzione del grasso corporeo, perdita di massa muscolare, ipertensione, fragilità capillare, assottigliamento della cute. Gli arti risultano di ridotto spessore per ipotrofia muscolare dovuta all’aumentato catabolismo proteico provocato dall’ipercortisolemia.

Iperaldosteronismo

L’aldosterone è un ormone steroideo prodotto dalla corteccia surrenale. È il più importante regolatore del volume dei liquidi extracellulari e del metabolismo del sodio e del potassio.

L’aldosterone agisce sulla parte distale del neurone dove determina una diminuzione dell’escrezione di sodio e di acqua e un aumento dell’escrezione di potassio e di ioni idrogeno.

Il potassio regola direttamente la secrezione di aldosterone: un eccesso di potassio nel sangue induce un aumento della produzione di aldosterone.

L’iperaldosteronismo può essere:

Primario: sindrome di Conn. L’iperaldosteronismo primitivo è dovuto ad un adenoma, di solito monolaterale, delle cellule della zona glomerulare della corteccia surrenale o, più raramente, a un carcinoma o a iperplasia macronodulare surrenali bilaterale.

Segni e sintomi: l’ipersecrezione di aldosterone può produrre:

• Ipopotassiemia.
• Ipertensione arteriosa.
• Ipersodiemia.
• Occasionalmente si osservano disturbi della personalità, iperglicemia e glicosuria. In molti casi la sola manifestazione clinica è un’ipertensione da lieve a moderata.

Diagnosi: il dosaggio della renina plasmatica è utile per la diagnosi e si effettua solitamente misurando il livello plasmatico della renina al mattino.

Secondario: l’iperaldosteronismo secondario è una condizione patologica in cui c’è un aumento di aldosterone da parte della corteccia surrenale causato da stimoli originati da fattori al di fuori dei surreni.

L’iperaldosteronismo può anche essere secondario all’assunzione di alcuni farmaci, diuretici, alla stenosi di un’arteria renale, alla gravidanza, ad un’alterata ripartizione dei fluidi nel compartimento extracellulare come in presenza di edemi ed in corso di cirrosi epatica o sindrome nefrosica.

In tutti questi casi si registra una diminuzione della volemia che rappresenta uno stimolo per il sistema renina-angitensina e la conseguente produzione di aldosterone, i cui livelli plasmatici salgono fino ad assumere connotati patologici.

Midollare e feocromocitoma

La midollare è la parte centrale delle ghiandole surrenali. È una struttura altamente specializzata del sistema nervoso simpatico. È di origine neuroectodermica, caratterizzata dalle cellule cromaffini sintetizzanti catecolamine:

• Adrenalina (80%).
• Noradrenalina (20%).
• In piccola quantità, dopamina.

Le catecolamine sono rilasciate dalle ghiandole surrenali in situazioni di stress psicologico o cali di glicemia. Adrenalina e noradrenalina svolgono diverse funzioni:

• Stimolano l’attività cardiaca, aumentando la forza di contrazione del muscolo cardiaco;
• Aumentano il tasso glicemico del sangue;
• Svolgono funz