Appunti di Farmacoterapia

INTRODUZIONE ALLA FARMACOTERAPIA

La dose è il punto fondamentale di qualsiasi farmaco. Non esiste un farmaco

(o una sostanza) che non dia effetti indesiderati.

Reazione avversa (ADR – Adverse Drug Reaction): è una risposta dannosa e

non intenzionale ad un farmaco, che si verifica a dosi normalmente utilizzate

nell’uomo. Non è una reazione da sovradosaggio; per questo motivo si

distinguono gli effetti indesiderati a dosi terapeutiche dagli effetti indesiderati in

caso di sovradosaggio.

Effetti collaterali: sono legati all’effetto del farmaco e non scindibili da esso.

Effetti tossici: compaiono a dosi sovra terapeutiche, ma in alcuni casi possono

comparire anche a dosi terapeutiche.

● Reazioni immuno-mediate: riguardano l’ipersensibilità e le allergie.

● Farmacodipendenza

● Tossicità fetale: coinvolge il feto o l’embrione.

Meccanismo d’azione: meccanismo cellulare o molecolare attraverso il quale

il farmaco agisce. Si riferisce generalmente ad un processo biochimico.

Effetto: ciò che la molecola, agendo attraverso il meccanismo d’azione,

produce sull’organismo.

Molecola agonista

Un agonista è una molecola che si lega al recettore in forma attiva, avviando

una cascata di segnali.

- L’agonista pieno dà la massima risposta possibile

- L’agonista parziale si lega, oltre che alla forma attiva del recettore,

parzialmente anche a quella inattiva, per questo motivo lo blocca; in

questo caso non si raggiunge l’effetto massimo perché una parte del

recettore è bloccata in forma inattiva.

Molecola antagonista

- Un antagonista competitivo si lega al recettore in forma attiva e inattiva.

Il legame al recettore bloccando la risposta del recettore. È detto

competitivo perché compete con l’agonista per lo stesso sito di legame.

- Un agonista inverso è un agonista che si lega al recettore inattivo e

scatena la risposta inversa rispetto a quella scatenata dall’agonista.

Se un farmaco svolge la sua funzione ed è spiazzabile (antagonista

competitivo), generalmente è considerato un farmaco sicuro.

La potenza è la concentrazione alla quale si raggiunge il 50% dell’effetto del

farmaco. L’EC è la misura della potenza di un farmaco

50

L’efficacia massima è il massimo effetto raggiungibile con un farmaco.

La curva dose-risposta graduale misura l’intensità dell’effetto di un farmaco.

La curva dose-risposta cumulativa misura la frequenza della comparsa

dell’effetto., SISTEMA NERVOSO AUTONOMO

● Disposizione dei gangli:

Ortosimpatico: posizione para-vertebrale

- Parasimpatico: prossimità dell’organo

-

● Lunghezza delle fibre:

Ortosimpatico: pregangliari corte, postgangliari lunghe

- Parasimpatico: pregangliari lunghe, postgangliari corte

-

● Neurotrasmettitori implicati:

Ortosimpatico: acetilcolina a livello pregangliare e noradrenalina a

- livello postgangliare

Parasimpatico: acetilcolina.

- SISTEMA COLINERGICO PARASIMPATICO

I due tipi di recettori per l’acetilcolina sono:

- Muscarinici

- Nicotinici

Muscarinici

Locazione

- cuore (nei nodi senoatriale ed atrioventricolare, dove esercitano un effetto

inibitorio)

- ghiandole

- muscolatura liscia dei vasi (dove hanno un effetto stimolatorio).

Caratteristiche

Sono recettori a 7 domini transmembrana, collegati ad una G protein trimerica.

Come effettori hanno la fosfolipasi C, i canali del potassio e l’adenilato ciclasi.

Tipologie

● M1, M3, M5: sono accoppiati ad una G protein eccitatoria.

● M2, M4: sono accoppiati ad una G protein inibitoria.

Nicotinici

Locazione

- placca neuromuscolare

- gangli (nel soma dei neuroni delle fibre postgangliari)

- SNC.

Meccanismo d’azione

Consentono la depolarizzazione e l’ingresso di calcio per la contrazione delle

cellule muscolari.

Caratteristiche

Sono costituiti da 5 subunità, ciascuna delle quali è formata da 4 domini

transmembrana, con le estremità N-terminale e C-terminale entrambe dal lato

extracellulare.

Tipologie

I due sottotipi di recettori nicotinici sono:

● Neuronale NN

● Muscolare NM

\

I farmaci del sistema colinergico parasimpatico si dividono in 4 classi:

1. Agonisti diretti dei recettori muscarinici

2. Agonisti indiretti

3. Antagonisti dei recettori muscarinici

4. Antagonisti dei recettori nicotinici

Agonisti diretti dei recettori muscarinici

Molecole

- Acetilcolina: non viene utilizzata come farmaco.

- Betanecolo: si utilizza in caso di scarsa capacità di contrazione del

muscolo della vescica (incontinenza).

- Pilocarpina: si usa nella terapia del glaucoma (in caso di alta pressione

oculare).

Effetti

Gli effetti degli agonisti diretti dei recettori muscarinici sono svariati:

● Nel sistema cardiovascolare:

✔ Vasodilatazione

✔ effetto cronotropo negativo

✔ effetto dromotropo negativo

✔ effetto inotropo negativo

● Nel tratto gastrointestinale e urinario:

✔ Aumento della contrazione e della secrezione gastrica e intestinale

✔ Contrazione del muscolo detrusore della vescica

● Effetti vari:

✔ Aumento della secrezione ghiandolare

✔ Broncocostrizione

✔ Miosi

AGONISTI INDIRETTI DELL’ACETILCOLINA

Meccanismo d’azione

Gli agonisti indiretti colinergici funzionano bloccando il sito catalitico dell’enzima

dell’acetilcolinesterasi, permettendo all’acetilcolina di rimanere nello spazio

sinaptico.

Tipologie

Gli inibitori dell’acetilcolinesterasi vengono classificati in:

- Reversibili: esteri dell’acido carbammico.

a. Malathion: usato nella scabbia e come antiparassitario per i

pidocchi.

b. Rivastigmina, donepezil, galantamina: utilizzati nella malattia di

Alzheimer

c. Neostigmina

d. Piridostigmina

- Irreversibili: esteri dell’acido fosforico.

a. Gas sarin

Caratteristiche inibitori irreversibili

Stimolano qualsiasi recettore colinergico muscarinico. Abbiamo quindi una

stimolazione gangliare (orto e parasimpatica) e post gangliare (parasimpatica)

Effetti inibitori irreversibili

• Aumento delle secrezioni

● Broncocostrizione (motivo per cui si muore per soffocamento)

● Diarrea

● Bradicardia (intensa stimolazione del nervo vago che porta all’arresto

della conduzione cardiaca).

● Paralisi gangliare e delle placche (paralisi flaccida)

● Tachicardia

● Irrequietezza, atassia, convulsioni, coma.

Intossicazione da organofsofati

L’intossicazione da organofosfati si può trattare rigenerando l’acetilcolinesterasi,

che viene bloccata nel suo sito di deacetilazione attraverso il legame covalente

con il gruppo fosfato del veleno.

Si può usare:

• Ossime (es. pralidossima), composti altamente nucleofili in grado di

staccare il gruppo fosfato dalla serina appartenente all’enzima.

• Atropina.

Antagonisti muscarinici

Molecole

• Atropina: Si utilizza in caso di avvelenamento da organofosfati e in pre-

anestesia

● Ioscina

● Scopolamina: attraversa la barriera ematoencefalica. Ad alte dosi, può

essere un allucinogeno ed una sostanza d’abuso.

Ha poi una serie di effetti periferici dati dal blocco della stimolazione

muscarinica. Viene usata in farmacologia per la sedazione, per la

chinetosi e per l’ipermotilità gastrointestinale

● Pirenzepina: inibisce la secrezione gastrica per combattere l’ulcera,

anche se non è un farmaco di prima scelta.

● Triesifenidile e benztropina: utilizzati nel morbo di Parkinson.

● Tiotropio: utilizzati nel trattamento della broncopneumopatia cronico

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ostruttiva* .

● Ipratropio: utilizzato per il trattamento dell’asma.

● Mebeverina: usata nella sindrome del colon irritabile

● Tropicamide: usata in caso di midriasi

Antagonisti dei recettori nicotinici

Tipologie

1. Bloccanti gangliari.

2. Bloccanti neuromuscolari.

Bloccanti gangliari

Meccanismo d’azione

bloccano l’azione dell’acetilcolina sui recettori nicotinici gangliari dei sistemi

parasimpatico e ortosimpatico.

Effetti Vene e arterie: effetto vasodilatatore, ipotensivo e di diminuzione della

- gittata cardiaca (blocco del sistema simpatico).

Ghiandole sudoripare: anidrosi

- Cuore: tachicardia (blocco del sistema parasimpatico).

- Iride: midriasi (blocco del sistema parasimpatico).

- Tratto gastrointestinale: riduzione della motilità.

- Vescica: ritenzione urinaria.

- Ghiandole salivari: xerostomia

-

Impieghi terapeutici

● Terapia elettro convulsivante.

● Aneurisma dissecante dell’aorta:

● Emergenze ipertensive

● Induzione di ipotensione controllata:

Molecole

• Tetraetilammonio

• Esametonio

• Mecamilamina

• Trimetafano

Bloccanti neuromuscolari

Tipologie

• NON depolarizzanti (o competitivi)

• Depolarizzanti

Meccanismi d’azione

• NON depolarizzanti: determinano l’occupazione del sito recettoriale di

legame, rendendolo indisponibile per il legame con l’acetilcolina. Così

facendo, impediscono la depolarizzazione e il conseguente ingresso di

ioni calcio.

• Depolarizzanti: hanno un meccanismo d’azione in due fasi:

a. Si legano al recettore, favorendo l’ingresso di sodio, provocano una

depolarizzazione

b. La loro permanenza nello spazio sinaptico desensibilizza il recettore

inibendolo e di conseguenza si avrà paralisi flaccida.

Molecole

• Curaro e coniina: sono NON depolarizzanti e hanno proprietà analgesiche

o sedative.

• Succinilcolina: è un depolarizzante e funge da miorilassante utilizzato in

anestesia. SISTEMA ADRENERGICO

Tipi di recettore e locazione

- Alfa1: sono recettori post-sinaptici, collegati ad una proteina G classica

stimolatoria. Attivano la fosfolipasi C che consente il rilascio di IP3, che

libera il calcio dai depositi intracellulari, favorendo la contrazione

muscolare, e di DAG, che attiva la proteina chinasi C.

Disposti su:

a. Muscolatura liscia dei vasi.

- Alfa2: sono recettori pre-sinaptici, collegati ad una proteina G inibitoria.

Infatti, viene inibito il rilascio di adenilato ciclasi. Il risultato fisiologico è

un’inibizione del rilascio di acetilcolina e noradrenalina.

- Beta1: Attivano l’adenilato ciclasi e sono disposti su:

a. Nodi del cuore.

- Beta2: Attivano l’adenilato ciclasi e si trovano su:

a. Muscolatura bronchiale.

- Beta3: Promuovono la lipolisi e si trovano su:

a. Tessuto adiposo

Sintesi delle catecolamine

Le catecolamine sono:

- Adrenalina,

- Noradrenalina

- Dopamina.

Il precursore delle catecolamine è la tirosina, che viene trasformata in DOPA

dall’enzima tirosina-idrossilasi. La DOPA, grazie all’enzima DOPA-

decarbossilasi diventa dopamina, trasformata infine in noradrenalina.

Meccanismi di interruzione delle catecolamine

I sistemi che permettono l’interruzione del segnale delle catecolamine sono:

Ricaptazione: quando le concentrazioni di neurotrasmettitore sono

- elevate, i trasportatori sinaptici lo ricaptano.

Catabolismo: attraverso due famiglie di enzimi:

- a. Le COMT (Catecolo O-Metil-Transferasi): sono delle metil

transferasi che trasferiscono un gruppo metile sull’OH delle

catecolamine e, cambiandone la struttura, le inattivano.

b. Le MAO (Mono Ammino Ossidasi): ossidano le monoammine

(catecolamine e serotonina), facendo cessare la loro azione

Desensibilizzazione recettoriale: si verifica quando viene rilasciato un

- neurotrasmettitore e la risposta dell’elemento post-sinaptico o del

recettore non è più la stessa

Internalizzazione del recettore: Quando si ha una desensibilizzazione,

- l’espressione del fattore di trascrizione viene ridotta, di conseguenza

viene ridotta l’espressione sulla membrana del recettore e si ha effetto

rebound.

FARMACI DEL SISTEMA ADRENERGICO

Tipologia

Agonisti adrenergici

- Antagonisti adrenergici

-

Agonisti adrenergici

Tipologia

Azione diretta: comprendono:

- a) Selettivi

b) NON selettivi

Azione mista

- Azione indiretta: comprendono:

- a) Agenti che rilasciano le catecolamine

b) Inibitori del reuptake

c) Inibitori delle MAO

d) Inibitori delle COMT

Agonisti ad azione diretta selettivi

Agonisti alfa1 (Fenilefrina): sono impiegati come:

- a. Ipertensivanti: in medicina d’urgenza

b. decongestionanti.

Agonisti alfa2 (Clonidina): usati come:

- a. Antipertensivi (non impiegati realmente)

- Agonisti beta1 (Dobutamina): impiegati come:

a. Antipertensivi

b. Antiaritmici

c. Antianginosi.

Hanno effetto cromotropo e dromotropo negativo. Sono utilizzati nella

medicina d’urgenza.

- Agonisti beta2 (Terbutalina): Impiegati come:

a. Antiasmatici

b. Rilasciare la muscolatura liscia dell’utero (Ritodrina): permettono di

ridurre le contrazioni uterine, consentendo di portare a termine la

gravidanza.

Agonisti ad azione diretta NON selettivi

Molecole

Ossimetazolina: usata negli spray nasali

- Isoproterenolo: utilizzato come agonista beta2 nella terapia dell’asma, ma

- può dare problemi di tachicardia in quanto è anche uno stimolante beta1.

Epinefrina

-

Agonisti ad azione mista

Molecole

- Efedrina: non viene utilizzata.

- Amfetamina

- Metamfetamina

- Metilfenidato: utilizzato nella terapia dell’ADHD.

Agonisti ad azione indiretta

- Agenti che rilasciano le catecolamine: molecole come:

a. Amfetamina: inibisce anche le MAO

b. Tiramina

- Inibitori del reuptake: molecole come:

a. Cocaina: inibisce il trasportatore della dopamina

- Inibitori delle MAO: molecole come:

a. Selegilina: utilizzata in terapia come coadiuvante nella malattia di

Parkinson.

- Inibitori delle COMT: non vengono mai utilizzati.

Antagonisti adrenergici

Tipologia

● Alfa-bloccanti:

- NON selettivi

- Selettivi:

● Beta-bloccanti

Alfa-bloccanti NON selettivi

Molecole

- Fenossibenzammina: un antagonista irreversibile.

- Labetalolo: è un antagonista beta, ma è inibitore competitivo anche

degli alfa1. È usato come antipertensivo.

Alfa-bloccanti selettivi

- Bloccanti alfa1: vengono utilizzati per trattare l’ipertensione, diminuendo

le resistenze vascolari periferiche e anche per il trattamento

dell’ipertrofia prostatica benigna. Esempi di molecole:

a. Prazosin: blocca i recettori alfa nelle arteriole, con diminuzione

della resistenza vascolare periferica.

b. Terazosin: è un analogo strutturale del Prazosin, ma meno potente

c. Udapidil

d. Doxazosin: è un altro analogo strutturale del Prazosin.

Come effetti indesiderati avremo:

a. Ipotensione posturale

b. Tachicardia riflessa

- Bloccanti alfa 2: come la Yohimbina

Beta-bloccanti

Tipologia

- I° generazione NON selettivi: come il:

a. Propanololo

b. Timololo: utilizzato per la cura del glaucoma.

b

- II° generazione 1 selettivi: utilizzati come

a. Antitarmici

b. Antipertensivi b1 a1.

- III° generazione NON selettivi: attività sia su sia su Tra questi

farmaci ricordiamo: b-bloccante

a. Labetalolo: l’unico consigliato per prevenire crisi

ipertensive in gravidanza

Effetti

- Inibitori dell’attività cardiaca sia per la contrazione sia per il ritmo

- Antiaritmici

- Effetto inibitorio sulla glicolisi e lipolisi: determinano una riduzione

della velocità metabolica dell’organismo

- Effetto antipertensivo: inibiscono la secrezione della renina.

Impieghi terapeutici

- Terapia dell’ipertensione.

- Trattamento delle aritmie

- Terapie di mantenimento post-infarto

- Terapia del glaucoma.

- Combattere stati d’ansia

- Profilassi per l’emicrania.

- Terapia per il tremore essenziale

Accortezze terapeutiche

- A lungo andare si instaurano problemi di tolleranza.

- Non vanno mai interrotti bruscamente, perché rischiamo di avere un

effetto rebound.

Effetti indesiderati

- Riduzione della capacità del cuore di funzionare sotto sforzo.

- Blocco atrioventricolare.

- Crisi d’asma: dovuto all’antagonismo beta2.

- Ipoglicemia: nelle persone diabetiche.

- Aumento della motilità intestinale.

- Sedazione

Impiego terapeutico delle catecolamine

Si usano principalmente in medicina d’urgenza perché non sono selettive, ma

agiscono su tutti i recettori.

- L’adrenalina: può essere somministrata insieme ad un anestetico locale

in caso di interventi chirurgici.

- La noradrenalina: si usa in caso di shock anafilattico

- L’isoproterenolo: si utilizza nella terapia dell’asma come agonista beta2,

ma potrebbe dare crisi di tachicardia essendo anche uno stimolante

beta1.

- La dopamina: si lega ai recettori dopaminergici ma ha anche una

discreta affinità per i recettori beta1. Viene utilizzata nel trattamento dello

shock, specialmente di quello cardiogeno.

- La dobutamina: è una dopamina che porta un sostituente aromatico.

Si utilizza in medicina d’urgenza, in particolare per la terapia dello shock

e in caso di scompenso cardiaco.

Differenze tra stimolazione colinergica e catecolaminergica

Gli effetti delle due stimolazioni colinergica e catecolaminergica sul cuore sono

molto diverse:

- La stimolazione colinergica sui nodi ha un effetto di riduzione del ritmo

cardiaco.

- La stimolazione catecolaminergica ha effetto sui nodi e sul tessuto

muscolare, dove esercitano il loro effetto:

a. Inotropo positivo: aumento della forza con cui il muscolo cardiaco

si contrae e aumento della gittata cardiaca.

b. Cronotropo positivo: aumento del ritmo cardiaco.

c. Dromotropo positivo: aumento della velocità di conduzione del

segnale di contrazione elettrico.

d. Batmotro