Appunti di Farmacologia

Farmacologia

Dal greco ed è la scienza che studia i farmaci e la loro azione sugli organismi viventi.

Farmaco

Una sostanza chimica che introdotta nell'organismo produce cambiamenti delle funzioni biologiche tali da modificare le funzionalità di cellule e/o di organi. Può indurre modificazioni positive per la salute (medicamento) e modificazioni negative (tossico o veleno).

Obiettivi della farmacologia

• Sviluppare nuovi farmaci
• Scegliere la forma farmaceutica
• Selezionare la via di somministrazione
• Conoscere la capacità di accesso ad organi e tessuti
• Conoscere le vie metaboliche
• Caratterizzare i processi di eliminazione
• Stabilire relazioni con la risposta farmacologica

Area di studio della farmacologia

Farmacocinetica: comprende una serie di processi che determinano la quota di farmaco disponibile nel sito d'azione. Dipende dalle caratteristiche chimiche e chimico-fisiche del farmaco.

Farmacodinamica: studia l'interazione del farmaco o di un suo metabolita attivo con il sito di azione che a sua volta attiva la risposta biologica.

Ci sono altri settori tra i quali:

• Farmacogenomica: studia le correlazioni tra caratteristiche genetiche del paziente e risposta alla terapia.
• Farmacovigilanza: sorveglianza di farmaci dopo la commercializzazione. Il processo per arrivare alla commercializzazione è molto lungo, dura anni. Parte pre-clinica sugli animali per studiarne la tossicità, l'attività farmacologica, la mutagenesi, effetti sul feto. La fase 1 di sperimentazione è condotta su volontari sani e valuta come il farmaco arriva al sito d'azione; la fase 2 è provata su pazienti selezionati che presentano la malattia tipica per quel farmaco; nella fase 3 si sperimenta il farmaco anche su soggetti anziani e bambini e superate le fasi entra in commercio. Entra in gioco la farmacovigilanza per valutare quali sono gli effetti sulla popolazione e si valuta se in questa fase ci sono effetti che non c'erano nella prima sperimentazione. Es. L'aspirina si è visto nel tempo che aveva effetti anche anti-piastrinico oltre che anti-dolorifico e anti-infiammatorio.
• Tossicologia: studia tutti i sintomi, meccanismi e i trattamenti degli avvelenamenti di persone o animali ad opera di droghe, veleni o farmaci.

Farmacocinetica

(Effetti dell'organismo sul farmaco) Variazione di concentrazioni di un farmaco nei diversi fluidi e tessuti dell'organismo. Variazioni temporali di concentrazioni di un farmaco nel plasma, nel sangue e altri tessuti e lo fa valutando vari processi: assorbimento, distribuzione, metabolismo, eliminazione.

Assorbimento

Intendiamo il processo per mezzo del quale il farmaco passa dal mezzo di somministrazione al torrente circolatorio. Nella via endovenosa non c'è processo di assorbimento perché il farmaco è immesso direttamente nel torrente circolatorio. In altri casi deve attraversare membrane cellulari. Le membrane sono formate da molecole lipidiche e proteiche tenute insieme da forze non covalenti molto deboli. Le molecole quindi sono capaci di muoversi nei piani della membrana e si rinnovano continuamente. È una struttura dinamica fluida in cui le molecole lipidiche, disposte a doppio strato, rappresentano la struttura fondamentale. La sua parete risulta impermeabile alle sostanze idrosolubili. Le proteine possono essere periferiche quindi da entrambe i lati della membrana o integrali quindi penetrano nella membrana e l'attraversano.

Sono notevoli i fattori che permettono l'assorbimento e innanzitutto sono fattori che dipendono direttamente dal farmaco (massa molecolare, stato fisico, carica, solubilità, coefficiente di ripartizione), poi dalla composizione della membrana che può avere diversi spessori e componenti e infine da fattori dipendenti dall'organismo quindi dimensioni della superficie assorbente, perfusione dell'area assorbente, specie, razza, stato nutrizionale e stato di salute, età.

In base alle caratteristiche del farmaco possiamo dire che sostanze idrosolubili (con diametro inferiore a 4 angstrom) passano attraverso fori che si formano sulla membrana (urea, alcool, acqua); Gli elettroliti deboli come la maggior parte dei farmaci passano per diffusione semplice (dal sito a più alta concentrazione a quella a meno concentrazione); questo passaggio dipende da pka (costante di dissociazione) della sostanza e del PH ai due lati della membrana. Sostanze più grandi idrosolubili non ionizzate con diametro maggiore a 4 A come il glucosio passano per diffusione facilitata senza dispendio energetico per mezzo di un trasportatore; acidi e basi organiche trasporto attivo con dispendio di energia per mezzo di ATP. Proteine e altre grosse molecole per fagocitosi e pinocitosi (trasporto vescicolare).

Diffusione passiva: i farmaci attraversano in modo passivo la membrana seguendo un gradiente di concentrazione. La diffusione avviene tanto più facilmente quanto più il farmaco è liposolubile. La capacità di un farmaco di attraversare le membrane cellulari dipende dal suo coefficiente di ripartizione olio/acqua, un parametro che permette di valutare il grado di idro-lipofilia. Per capire se una sostanza è liposolubile valuto il coefficiente olio/acqua quindi coefficiente di ripartizione = farmaco nella fase oleosa/ farmaco nella fase acquosa. Se il coefficiente di ripartizione è superiore a 1 il farmaco è lipofilo, se inferiore a 1 il farmaco è idrofilo. Il valore si avvicina a 0 per i farmaci molto idrofili.

Il grado di liposolubilità è strettamente legato al grado di ionizzazione di una molecola. Una molecola acida tende a non dissociarsi in ambiente acido (ph <7) quindi a presentare basso grado di ionizzazione. Tanto più è basso il grado di ionizzazione tanto più alto è il grado di liposolubilità. Il grado di liposolubilità varia con il variare del PH dell’ambiente in cui si trova.

Molto importante da ricordare è che se abbiamo un farmaco acido debole e lo mettiamo in ambiente acido favoriamo l’assorbimento. Al contrario, se il farmaco lo mettiamo in ambiente basico la sua possibilità di assorbimento diventa scarsa.

Farmaco acido debole sarà assorbito bene in ambiente acido.

Farmaco base debole sarà assorbito bene in ambiente basico.

Variabili fisiologiche: ph nel sito di assorbimento, presenza di cibo nello stomaco che può ostacolare l’assorbimento. Importante area della superficie assorbente, il flusso ematico e il tempo di contatto con la superficie di assorbimento.

Il trasporto attivo richiede consumo di energia data dall’idrolisi dell’atp. Il farmaco può andare anche contro gradiente (da una zona a minor concentrazione a maggior concentrazione). Abbiamo una cinetica di saturazione per il trasportatore (quando tutti i trasportatori sono occupati non sarà possibile assorbire ulteriore quantità di farmaco se non quando i trasportatori si sono nuovamente liberati).

La velocità di assorbimento dipende dalla via di somministrazione. La concentrazione plasmatica massima si otterrà per quel farmaco che passa direttamente nel torrente circolatorio. Concentrazione plasmatica bassa se assumiamo il farmaco per via enterale. Le vie parenterali invece avranno un valore intermedio. Il picco di concentrazione plasmatica di un farmaco dipende dalla velocità di assorbimento; più è lento l’assorbimento più basso è il picco plasmatico. La velocità di assorbimento varia a seconda della via di somministrazione utilizzata.

Biodisponibilità

Frazione di farmaco non modificata che raggiunge la circolazione sistemica. Per via endovenosa la biodisponibilità è al 100%. La concentrazione plasmatica di un farmaco rispetto al tempo determina l’AUC. Per le altre vie bisogna calcolarla attraverso t/concentrazione plasmatica. AUC per via orale/AUC per via endovenosa x100. Permette di valutare farmaci con la stessa azione. Via orale Cmax veramente basso.

Le vie di somministrazione sono naturali come orale, rettale, mammaria e artificiali: quelle che richiedono qualcosa per iniettare come endovenosa; poi enterali (orale, sublinguale, rettale) e parenterali (sottocutanea, endovenosa, intramuscolare).

Vantaggi e svantaggi delle vie di somministrazione dal punto di vista farmacologico

Via orale

Vantaggi:

• Semplice
• Economica
• Non dolorosa
• Ben accetta dal paziente
• Non necessita di attrezzature
• Utile in terapie croniche
• Formulazione retard = durata protratta

Svantaggi:

• Non adatta per farmaci distrutti dall’acidità gastrica
• Assorbimento variabile sia come entità che velocità
• Possibile interazione con il cibo
• Inadatta per soggetti non collaboranti o che vomitano
• Effetto di primo passaggio epatico: il farmaco entra nella vena porta va al fegato dove viene metabolizzato
• Non indicata se si vuole un effetto immediato

Fattori che contribuiscono a modificare l’assorbimento nella via orale: diarrea (aumentata peristalsi intestinali), vomito, interferenza con il cibo, interazioni tra farmaci, condizioni di malassorbimento per bambini e anziani perché i sistemi non sono maturi.

È importante stare attenti alla somministrazione del pasto soprattutto se indicato che il farmaco va lontano dai pasti. La somministrazione vicina ai pasti può limitare i fenomeni irritativi delle mucose ma altri interagiscono con gli alimenti impedendo l’assorbimento. La tetraciclina se somministrata a stomaco vuoto va bene; se insieme al latte si modifica l’assorbimento e il farmaco non svolge il suo compito. Per somministrazione prima dei pasti si intende un periodo di 30 minuti prima dal pasto. Per somministrazione lontano dai pasti aspettare almeno 3-4 ore.

Via sublinguale

Vantaggi:

• Passaggio diretto nella circolazione sistemica (evita l’effetto di primo passaggio)
• Effetto rapido
• Usato in emergenza
• Autosomministrato al bisogno
• Si può interrompere l’effetto sputando la pillola

Svantaggi:

• Irritazione della mucosa
• Comparsa di effetti avversi in caso di assorbimento elevato

Via rettale

Vantaggi:

• Utile nei neonati
• In caso di vomito
• Si evita in parte il filtro epatico

Svantaggi:

• Non è gradita ai pazienti
• Non è prevedibile la quota che andrà nel fegato
• L’effetto di assorbimento può essere diminuito in caso di feci
• Irritazioni locali

Via endovenosa

Vantaggi:

• Azione rapida: utile in caso di emergenza e per ottenere alte concentrazioni di farmaco
• Precisione nel dosaggio
• Somministrazione di volumi notevoli
• Utile nei pazienti incoscienti
• Possibilità di somministrare anche sostanze irritanti diluendole

Svantaggi:

• Reazioni avverse gravi come shock anafilattico, irritazioni, flebiti, infezioni
• Sovradosaggio non può essere corretto a meno che non ci sia un antidoto
• Il farmaco deve essere solubile in acqua (no sostanze oleose che formerebbero trombi)
• Iniezioni rapide possono provocare il riflesso di Bezold-Jarish (caduta di pressione, difficoltà respiratorie)

Via intramuscolare

Vantaggi:

• Assorbimento rapido
• Sicura rispetto all’endovenosa
• Adatta per preparati deposito

Svantaggi:

• Dolorosa
• Non si possono iniettare farmaci che necrotizzano
• Infezioni con formazione di ascessi
• Non gradita in età pediatrica

Via sottocutanea

Vantaggi:

• Azione rapida per soluzioni acquose
• Facile autosomministrazione

Svantaggi:

• Tener conto della circolazione periferica soprattutto in pazienti anziani e assorbimento più lento
• Iniezioni nello stesso sito possono portare ad atrofia dei tessuti che diminuisce l’assorbimento
• Non adatta per sostanze irritanti

Via parenterale

I fattori che modificano l’assorbimento:

• Edemi e ascessi per via sottocutanea
• Insufficienza circolatoria periferica
• Fuoriuscita del farmaco dalla vena per via endovenosa
• Interazioni tra farmaci

Via inalatoria

Molto utilizzata perché ha:

• Assorbimento rapido per la grande estensione della superficie assorbente e la stretta vicinanza tra epitelio alveolare e quello capillare
• Si evita il filtro epatico
• Autosomministrazione
• Utile per azione locale soprattutto nell’asma

Svantaggi:

• Minor controllo del dosaggio
• Necessitano di apparecchiature particolari
• Irritazioni locali

Distribuzione

Fenomeno di trasferimento dei farmaci dal sangue ai vari compartimenti dell’organismo. Processo di ripartizione in tre fasi liquide:

• Plasma
• Fluidi extracellulari
• Fluidi intracellulari

Il farmaco passato nel fluido extracellulare, per poter entrare nei fluidi intracellulari deve superare una membrana cellulare e quindi penetreranno nella membrana i fluidi che sono liposolubili. I farmaci ionizzati rimangono nel fluido extracellulare mentre i farmaci fortemente legati alle proteine plasmatiche e quelli con alto peso molecolare rimangono nel plasma. (volume intra-cellulare 28 litri; volume extra-cellulare 14 litri).

Volume di distribuzione

Espresso in litri e rappresenta il volume di liquido corporeo che sarebbe necessario al fine che in tutto l’organismo il farmaco sia presente alla concentrazione uguale a quella misurata nel plasma in condizioni di equilibrio. Ci permette di capire quali farmaci somministrare e quali no.

Vd= DOSE SOMMIN./CONC PLASMATICA

Se la concentrazione è bassa, il rapporto sarà alto e quindi vuol dire che il farmaco si è distribuito in tutto l’organismo. Se il valore è alto il farmaco è liposolubile e quindi distribuito in tutto l’organismo e quindi entrerà all’interno della cellula. Se la concentrazione è alta il rapporto diminuisce allora il farmaco non è stato distribuito. Per i farmaci che rimangono nel torrente avranno un valore di circa 3 litri. Ci consente di valutare la dose che si deve somministrare per avere nel sito una quantità efficace.

Se si vuole raggiungere una data concentrazione efficace di farmaco, la dose da somministrare è data da: D = concentrazione eff x Vd

Fattori che influenzano la distribuzione

• Caratteristiche chimico-fisiche del farmaco
• Flusso ematico (un farmaco raggiunge più velocemente gli organi maggiormente perfusi dal sangue, quali cuore, encefalo, fegato, rene e polmone)
• Volume del compartimento e anche l’affinità del farmaco nei diversi compartimenti
• Se hanno la stessa affinità passerà quello con maggior perfusione
• Percentuale di farmaco che si lega alle proteine plasmatiche
• Permeabilità capillare
• Presenza di particolari strutture anatomo/funzionali (barriera placentare, barriera emato-encefalica)

Legame di un farmaco alle proteine plasmatiche

Espresso dal rapporto tra la concentrazione del farmaco legato e la concentrazione totale del farmaco nel plasma.

• Un farmaco è fortemente legato se questo rapporto è > 0.9
• Un farmaco è scarsamente legato se il rapporto è < 0.2
• Il legame alle proteine plasmatiche è saturabile
• Solo la quota libera di farmaco viene distribuita, metabolizzata ed eliminata

Il legame alle proteine è importante perché il farmaco fortemente legato alle proteine non può essere distribuito e neanche eliminato. L’albumina per esempio forma un complesso così grosso e non può essere metabolizzato né tanto meno distribuito. Non rimane per sempre legato, è un legame debole, reversibile. La quota libera esce dal torrente circolatorio e andare all’organo bersaglio. Quando esce, dall’albumina si stacca un’altra percentuale di farmaco che esce e così via fin quando tutto il farmaco di stacca dall’albumina e viene distribuito.

FANS: farmaci non steroidei che si legano alle proteine plasmatiche.

Ci sono dei fattori che modificano il legame tra farmaco e proteine plasmatiche che dipendono dalla quantità di proteine plasmatiche presenti: in caso di insufficienza renale o epatica, per ustioni o parassitosi la quantità di proteine plasmatiche è bassa e quindi somministrando la giusta dose di farmaco, non legandosi alle proteine perché non sono presenti il farmaco verrà distribuito; avremo un’azione più rapida ma di breve durata.

Fattori che influenzano la distribuzione

Età: La % di acqua varia con l’età così come il tessuto adiposo e la massa muscolare. Il grasso aumenta con l’età. Condizioni cliniche in pazienti anziani con patologie, il farmacologo deve tenere conto delle variazioni per somministrare un farmaco.

Peso corporeo: nell’obesità aumenta la quantità di farmaco lipofilo che si deposita.

Condizioni parafisiologiche: gravidanza.

Condizioni cliniche.

Di tutti questi fattori occorre tener conto per stabilire la dose perché i farmaci possono presentare un diverso volume di distribuzione in ciascuna di queste situazioni. La distribuzione è legata anche alla permeabilità capillare che varia a seconda della zona. I vasi sono meno permeabili a livello della barriera ematoencefalica. Attraverso questa membrana passano solo farmaci liposolubili, farmaci in grado di utilizzare sistemi di trasporto oppure quando l’impermeabilità della barriera è ridotta per es. in caso di infiammazioni.

Nel SNC possono penetrare solamente:

• Farmaci con adeguato coefficiente di ripartizione (liposolubili)
• Farmaci in grado di utilizzare i sistemi di trasporto presenti a livello della barriera emato-encefalica
• L’impermeabilità della barriera è ridotta in corso di infiammazione delle meningi