Appunti completi Tecnologia farmaceutica e laboratorio di preparazioni galeniche, 2025/202

GALENICA

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Il principio attivo è qualsiasi sostanza o composto utilizzato nella prevenzione, cura o diagnosi delle

malattie. Può trattarsi di piccole molecole di sintesi ottenute in laboratorio, più semplici da gestire e

formulare in compresse, oppure di molecole complesse come interferoni o mRNA, la cui

somministrazione risulta più difficile a causa della scarsa stabilità: le proteine vengono degradate

nell’apparato gastrointestinale e l’mRNA è rapidamente distrutto dagli enzimi. La stabilità di un

principio attivo si intende come la capacità della molecola di mantenersi inalterata fino alla data di

scadenza. Le dimensioni, la composizione e la natura chimica dei principi attivi sono molto differenti e

ciò influenza notevolmente la loro formulazione.

I principi attivi possono essere introdotti nell’organismo attraverso diverse vie di somministrazione.

Alcune sfruttano le mucose o la pelle, come la via orale, rettale o vaginale (esempio: supposte di

paracetamolo o di glicerina), la via inalatoria e la via transdermica. Altre richiedono l’iniezione, cioè la

perforazione dei tegumenti esterni: si parla quindi di vie parenterali (endovenosa, intramuscolare,

sottocutanea). L’unica via che consente al farmaco di raggiungere immediatamente il circolo ematico è

quella endovenosa; in tutti gli altri casi il principio attivo deve superare almeno una membrana

biologica. Per esempio, una capsula contenente ibuprofene viene disgregata nello stomaco: prima si

frammenta in parti grossolane, poi in polvere, infine il principio attivo deve andare in soluzione per

poter essere assorbito. Se il farmaco è scarsamente solubile non riesce a superare la membrana e non

entra nel sangue. Alcuni eccipienti, come gli alginati, possono aderire al muco gastrico, proteggendo lo

stomaco dall’acidità. Per i farmaci somministrati per via orale si verifica inoltre il metabolismo di primo

passaggio. In generale, una compressa può contenere fino a circa 1 g di principio attivo; dosi superiori

vengono formulate come compresse effervescenti, che sciogliendosi in acqua permettono di assumere

una soluzione già pronta. Le molecole di sintesi sono più stabili allo stato solido, perché in soluzione

tendono più facilmente all’idrolisi: per questo motivo sono più sicure in compresse che in soluzioni già

pronte.

La cute rappresenta una barriera protettiva difficile da superare. Per ottenere un effetto terapeutico

bisogna che il farmaco raggiunga una concentrazione plasmatica compresa nella finestra terapeutica e

che vi rimanga nel tempo necessario. Alcune vie di somministrazione sono più vantaggiose di altre: per

esempio la via orale è molto diffusa ma presenta variabili difficilmente controllabili, come l’effetto del

primo passaggio, la digestione, la presenza o assenza di cibo, che incidono sull’assorbimento. In vitro è

possibile studiare il sistema in maniera controllata, ma in vivo le condizioni fisiologiche rendono la

situazione molto più complessa. Un esempio è rappresentato dai farmaci peptidici, come alcuni

antidiabetici o antiobesità: per via orale, in ambiente gastrico acido, vengono quasi completamente

degradati e solo una piccola frazione può essere assorbita. In questi casi vengono aggiunti eccipienti

particolari, detti enhancer, che aumentano la permeabilità della membrana e favoriscono

l’assorbimento. Anche se la quota assorbita è minima, può comunque risultare sufficiente a indurre

l’effetto terapeutico.

Ogni forma farmaceutica è costituita da un principio attivo, o anche più di uno, e da eccipienti,

sostanze senza attività terapeutica che fungono da veicolo e “rivestimento” del principio attivo.

Possono essere solidi, semisolidi o liquidi, e la loro forma fisica incide sul comportamento della

molecola. Una stessa sostanza può presentarsi in forma cristallina o amorfa: la forma amorfa, meno

organizzata, si scioglie più velocemente in acqua rispetto a quella cristallina, favorendo un più rapido

assorbimento. I solventi più comuni per via orale e parenterale sono l’acqua e la soluzione fisiologica

sterile. Poiché molti principi attivi sono scarsamente solubili, si può ricorrere a co-solventi come

l’etanolo, che aggiunto in piccole percentuali (fino al 40%) aumenta notevolmente la solubilità senza

compromettere la somministrazione orale. La via orale deve inoltre affrontare la variabilità del pH

lungo l’apparato digerente: da valori acidi di 1-2 nello stomaco fino a un pH leggermente basico di 8

nel colon. Questa variazione può essere sfruttata nella progettazione della forma farmaceutica: ad

esempio, rivestendo una compressa con un film polimerico insolubile in ambiente acido ma solubile 001

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a pH 7,5-8, si può ottenere il rilascio mirato del farmaco nel colon, utile per trattare patologie come la

sindrome del colon irritabile.

Il farmaco deve essere assorbito in quantità e velocità sufficienti a garantire una concentrazione

plasmatica efficace, conoscendo i tempi di rilascio e accumulo del principio attivo. Anche la via nasale

sta assumendo sempre maggiore importanza: può essere utilizzata come via vaccinale, in quanto

stimola la risposta immunitaria direttamente nel punto di ingresso dei virus respiratori, oppure per

veicolare molecole al cervello sfruttando il collegamento diretto tra cavità nasali e sistema nervoso

centrale.

L’andamento della concentrazione plasmatica di un farmaco nel tempo viene rappresentato da una

curva caratterizzata da una fase di assorbimento, un picco massimo e una fase di eliminazione. Solo la

parte centrale della curva, compresa tra la concentrazione minima efficace e quella tossica, rappresenta

la finestra terapeutica. Un farmaco la cui curva sale e scende troppo rapidamente è meno efficace

perché il tempo in cui resta attivo e in concentrazioni adeguate è ridotto.

La biodisponibilità è definita come la quantità totale di farmaco che, ceduta dalla forma farmaceutica,

raggiunge inalterata il circolo sistemico dopo i processi di assorbimento e di eventuale

metabolizzazione presistemica. È quindi influenzata sia dalla quantità effettivamente disponibile sia

dalla velocità con cui questa quota raggiunge il sito d’azione. 002

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Per valutarla in vitro si utilizza un apparato costituito da una vasca con acqua a 37 °C che simula la

temperatura corporea. All’interno vi è un beaker contenente una soluzione che riproduce l’ambiente

gastrico acido, nel quale una paletta in rotazione simula i movimenti dello stomaco. In questo sistema

si inserisce la compressa e si osserva la disgregazione e la dissoluzione del principio attivo. Con lo

spettrofotometro si misura la concentrazione del principio attivo a intervalli di tempo, ottenendo un

grafico di rilascio. La curva in vitro è crescente e non decrescente, poiché mancano metabolismo,

distribuzione ed escrezione. L’andamento dipende molto dagli eccipienti: una compressa può liberare

rapidamente tutto il principio attivo (curva ripida fino al 100%), oppure rilasciarlo lentamente, ad

esempio grazie all’aggiunta di un polimero che ostacola la disgregazione e determina un rilascio

graduale per diffusione.

Il principio attivo raramente viene somministrato da solo, ma necessita sempre di una forma

farmaceutica che ne permetta la somministrazione, la stabilità e il dosaggio adeguato in relazione alla

via scelta. L’API (active pharmaceutical ingredient) è la sostanza dotata di attività terapeutica,

diagnostica o preventiva (come nel caso di sostanze metalliche usate nei mezzi di contrasto). È la

forma farmaceutica che consente di veicolare l’API in maniera appropriata, stabilendo dose e modalità

di somministrazione. Ad esempio, per la via nasale non sono adatti principi attivi che richiedono dosi

elevate, ma solo quelli efficaci a basse quantità.

Gli eccipienti non hanno attività terapeutica, ma svolgono funzioni tecnologiche e possono essere

aggiunti solo se indispensabili. Devono essere sicuri e codificati nella farmacopea, quindi non è

possibile utilizzare sostanze non regolamentate. Possono essere impiegati per migliorare la

scorrevolezza delle polveri durante la produzione, come nel caso di estratti vegetali poco scorrevoli

che necessitano di eccipienti per riempire correttamente le capsule. Altre funzioni degli eccipienti sono

il supporto, la protezione e la stabilizzazione del principio attivo (ad esempio l’aggiunta di antiossidanti

per prevenire l’ossidazione della vitamina C), oppure il miglioramento della biodisponibilità e della

compliance del paziente. Possono inoltre essere inseriti per motivi di sicurezza, come i conservanti nei

colliri, che prevengono la contaminazione del prodotto durante l’uso.

Le caratteristiche richieste agli eccipienti sono stabilità, riproducibilità, basso costo, compatibilità con il

principio attivo e funzioni specifiche. Esistono aziende specializzate nella produzione di eccipienti (ad

esempio lattosio o polimeri) che forniscono anche letteratura tecnica per promuovere i propri prodotti,

sia a livello industriale che galenico.

Le forme di dosaggio possono essere semplici o complesse. Tra i sistemi avanzati vi sono le

formulazioni a rilascio controllato, che trattengono il principio attivo e lo liberano gradualmente, e le

nanomedicine, dove il principio attivo è inglobato in sistemi nanometrici in soluzione liquida, che

devono restare stabili e non aggregarsi. 003

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Un esempio è la metformina, spesso formulata in compresse da 500–1000 mg. Sulla confezione viene

specificato che la sostanza è metformina cloridrato: la forma salina implica che il dosaggio si riferisca

alla massa del sale e non della sola base, dato che il cloro contribuisce al peso molecolare. Le

compresse possono essere rivestite con film gastroresistente, progettato per proteggere il principio

attivo dallo stomaco e rilasciarlo nell’intestino. In questo caso la compressa non va spezzata, perché si

perderebbe la protezione del rivestimento. In altre situazioni, invece, il rivestimento ha solo funzione di

mascherare il sapore amaro e dividerla non compromette l’efficacia terapeutica.

I sistemi farmaceutici complessi includono strutture come i liposomi, utilizzati ad esempio per

incapsulare farmaci antitumorali. In questi sistemi la molecola attiva viene racchiusa in una membrana

costituita da fosfolipidi, colesterolo e polimeri idrofili come il PEG. Il doppio strato fosfolipidico

riproduce quello biologico e permette di inglobare il principio attivo proteggendolo dalla

degradazione. Il colesterolo serve a modulare la fluidità della membrana, mentre il PEG crea uno scudo

idrofilo che riduce il riconoscimento e la degradazione da parte delle proteasi presenti nel sangue,

aumentando la stabilità del sistema. La preparazione industriale di questi sistemi è complessa, così

come lo sviluppo di altre nanotecnologie.

Tra i sistemi nanometrici rientrano anche le micelle, strutture colloidali formate da tensioattivi con una

parte idrofila e una lipofila. Quando la concentrazione supera la concentrazione micellare critica, le

molecole si aggregano disponendo le parti idrofile verso l’acqua e quelle lipofile verso l’interno,

formando un core lipofilo in grado di intrappolare sostanze poco solubili. Questi sistemi, trasparenti a

occhio nudo, mostrano invece la presenza di particelle nanometriche se analizzati con un laser. In

campo cosmetico le micelle vengono sfruttate per inglobare sostanze grasse all’interno di soluzioni

acquose, come avviene nell’acqua micellare usata per detergere la pelle.

Le forme farmaceutiche possono essere classificate in base alla via di somministrazione. Le

convenzionali orali comprendono compresse, capsule e soluzioni acquose; le dermatologiche

includono creme, unguenti e gel; le parenterali si distinguono in endovenose, sottocutanee e

intramuscolari; le oftalmiche comprendono colliri e iniezioni intraoculari; le auricolari prevedono gocce

o soluzioni; le nasali includono spray e unguenti; le inalatorie comprendono aerosol, spray pressurizzati

e capsule contenenti polveri; esistono infine le forme rettali e vaginali. 004

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Un’altra classificazione riguarda lo stato fisico: le solide (polveri, compresse, capsule, granuli), le liquide

(sciroppi, sospensioni, soluzioni, emulsioni) e le semisolide (creme, paste, gel, unguenti). Le creme sono

emulsioni più consistenti, le paste hanno maggiore tenuta, mentre i gel sono sistemi monofasici

costituiti da acqua gelificata con opportuni eccipienti.

Le forme farmaceutiche possono avere tempi di azione molto diversi: alcune, come le endovenose,

agiscono in pochi secondi, mentre altre sono progettate per rilasciare il principio attivo in minuti, ore,

giorni o settimane. Un esempio sono le terapie antitumorali mensili con inserti polimerici impiantati

sottocute, che rilasciano gradualmente il farmaco per tutto il mese.

Non esiste un eccipiente universale: spesso è necessario utilizzare combinazioni di eccipienti per

ottenere le caratteristiche tecnologiche e farmacocinetiche desiderate. I principi attivi (API) sono

molecole con attività farmacologica, gli eccipienti sono sostanze che permettono di produrre e

veicolare il principio attivo, e i medicinali sono i prodotti finali destinati alla cura di una condizione

clinica.

Gli eccipienti possono essere di origine animale (es. gelatina, derivata da ossa e cartilagini di bovini e

suini), vegetale (amidi, zuccheri), minerale, microbica (gomma xantana prodotta per fermentazione) o

sintetica (polimeri, tensioattivi).

Essi si classificano anche in base al ruolo:

• costitutivi, che servono ad aumentare la massa di preparazioni con piccole quantità di principio

attivo (es. una compressa con 1 mg di principio necessita di eccipienti come amidi per ottenere una

massa comprimibile);

• produttivi, che facilitano la fabbricazione e la lavorazione;

• legati al rilascio, per modulare la dissoluzione del principio attivo;

• conservativi, per contenere la crescita microbica nelle soluzioni acquose non sterili (mentre le

soluzioni parenterali devono essere sterili);

• di presentazione, che contribuiscono all’aspetto, al sapore e alla compliance del paziente. Gli

eccipienti devono essere sicuri, stabili, riproducibili, economici, non interagire con il principio attivo

e svolgere una funzione specifica. Per questo la loro produzione è affidata a industrie specializzate

che ne garantiscono qualità e standard farmacopeici.

Gli eccipienti costitutivi hanno la funzione principale di dare massa adeguata e proprietà fisiche

corrette alla forma farmaceutica. Tra questi troviamo i diluenti come lattosio, amido e cellulosa

microcristallina, che aumentano il volume della compressa o capsula quando il principio attivo è

presente in quantità ridotta. Gli assorbenti, come la bentonite, trattengono l’umidità in profondità

proteggendo il principio attivo dall’acqua, mentre gli adsorbenti, come il caolino o il carbone attivo,

trattengono le sostanze solo sulla superficie: il carbone attivo è infatti impiegato come antidoto in caso

di avvelenamento grazie alla sua elevata porosità e capacità adsorbente.

Tra gli eccipienti produttivi rientrano i lubrificanti, che impediscono alle polveri di aderire ai punzoni

metallici della pressa durante la compressione delle compresse, evitando rotture o difetti (esempi:

paraffina, amido in piccola percentuale). I leganti favoriscono la coesione delle polveri e conferiscono

durezza alla compressa, rendendola maneggiabile e deglutibile (es. gelatina, gomme naturali, derivati

della cellulosa). I glidanti migliorano la scorrevolezza delle polveri, mentre altri eccipienti produttivi

comprendono plastificanti e agenti emulsionanti. È importante notare che la funzione di un eccipiente

dipende anche dalla quantità utilizzata: l’amido, per esempio, può essere impiegato come diluente se

presente in alte percentuali, oppure come lubrificante o disgregante se usato a basse concentrazioni.

Gli eccipienti che favoriscono la liberazione del principio attivo comprendono i disgreganti, come

cellulosa microcristallina e amido, che accelerano la rottura della compressa a contatto con i fluidi

corporei. I polimeri a rilascio modificato permettono un rilascio graduale, mentre i bagnanti e i

tensioattivi migliorano l’interazione del farmaco con l’acqua, facilitandone la dissoluzione. 005

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Per la conservazione si impiegano antimicrobici (es. etanolo, acido benzoico), chelanti e antiossidanti

(vitamine C ed E) per proteggere la formulazione dal degrado ossidativo e dalla crescita microbica.

Nelle soluzioni acquose non sterili, ad esempio, è indispensabile controllare la carica batterica poiché

l’acqua è un terreno fertile per i microrganismi.

Gli eccipienti di presentazione includono aromatizzanti ed edulcoranti, utilizzati soprattutto nelle

formulazioni pediatriche per migliorarne il gusto e favorire la compliance.

Un esempio pratico riguarda l’uso dei diluenti idrofili per migliorare la dissoluzione di farmaci idrofobi.

In una capsula di gelatina dura contenente solo polvere di principio attivo lipofilo, la massa tende a

compattarsi riducendo la superficie di contatto con l’acqua gastrica, rallentando la dissoluzione. Se

invece si aggiunge un eccipiente idrofilo come amido o lattosio, l’acqua penetra più facilmente e

disperde la polvere, aumentando la superficie esposta e migliorando la solubilizzazione. L’aggiunta di

emulsionanti o tensioattivi può potenziare ulteriormente questo effetto, facilitando il contatto tra il

farmaco idrofobico e l’acqua.

Un esempio pratico di medicinale confezionato è Actrapid, contenente insulina umana per uso

sottocutaneo o endovenoso. Il flaconcino da 10 ml contiene 100 unità internazionali di insulina per ml,

per un totale di 1000 unit&agra