Appunti completi della parte di Virologia speciale (esame di microbiologia)

Riassunt

o 

HERPES SIMPLEX VIRUS apha-herpesvirinae

virologia

HSV-1: associato maggiormente a herpes labiale

HSV-2: associato maggiormente a herpes genitale

genoma: codifica per 80 proteine essenziali (se i geni sono mutati o deleti il virus non è in grado di replicare) e

proteine non essenziali (il virus replica lo stesso); codifica per enzimi peculiari del virus e diversi da quelli

cellulari (target farmacologici es. Galciclovir substrato della timidina chinasi e della polimerasi virale)

modalità di inibizione della risposta immunitaria dell’ospite:

 defosforilano eiF2-alpha per impedire l’espressione di PKR e degli interferon stimulated genes

 impediscono il trasporto di MHC-1 alla membrana (non si forma il complesso MHC-1 e antigene virale)

 legano la porzione conservata delle immunoglobuline

 trasmissione cellula-cellula mediata da ponti intercellulari

 legano fattori del complemento

immunità: quella cellulo-mediata (è la principale perché sono dei virus cellulo-associati) risolve l’infezione

(quella umorale blocca solo la diffusione del virus)

tropismo: fibroblasti e cellule epiteliali (infezioni litiche); neuroni (infezioni latenti)



infezione primaria (in genere produttiva) a livello delle cellule epiteliali neuroni sensoriali periferici, ne



percorre in maniera retrograda l’assone ganglio del trigemino (latenza per HSV-1) o ganglio sacrale (latenza

per HSV-2) 

riattivazione dai gangli in modo anterogrado alla sede di infezione primaria (stessa sede) infezione

produttiva

cause di riattivazione: immonodepressione (transitoria per stress, chemioterapia/radioterapia, HIV), cibo (speziato,

acido, allergie), mestruazione, stress fisico o emozionale, radiazione ultravioletta B

cicli di infezione/riattivazione, di solito asintomatici ma il soggetto è contagioso. Le riattivazioni sono più

frequenti in prossimità dell’infezione primaria (e con sintomi più lievi).

Manifestazioni cliniche:   

talvolta prodromi (prurito/formicolio) lesioni vescicolari su base eritematosa contenenti liquido pustole



ulcere croste (senza cicatrici)

 comuni: encefaliti (dovuta generalmente a infezione primaria nei neonati e riattivazioni nei bambini o

negli anziani e negli immunodepressi) e herpes labiale (labbra, palato, lingua, tonsille, se più esteso

gengivostomatite in genere nei bambini; spesso asintomatico) e genitale (lesioni dolorose), patereccio

erpetico (vescicole a livello della falangi delle dita e delle unghie) e faringiti

 HSV-1: cheratocongiuntivite erpetica (in genere guarisce senza conseguenze, può persistere e portare a

cicatrizzazione della cornea con cecità; in genere interessa un occhio solo, bilaterale nel 3% dei casi),

herpes gladiatorum

 HSV-2: meningiti, manifestazioni perianali, HSV congenito

Herpes dei gladiatori (HSV-1): può essere anche asintomatico (sia nel caso di infezione primaria (sintomi per 7-

10 gg) sia nel caso di riattivazioni); può dare sintomi sistemici parainfluenzali; può dare complicanze: cheratite

erpetica (occhi); rash cutaneo: faccia, collo, pancia gambe

N.B : HSV-2 è maggiormente in grado di dare viremia rispetto a HSV-1 potendo causare anche sintomi a livello

sistemico (es. parainfluenzali)

Infezione congenita perinatale (HSV-2):



comporta vescicole a livello cutaneo (45%), disseminazione al SNC (30%), disseminazione ad altri organi

come polmoni e fegato (25%)



trasmissione riattivazione del virus in prossimità del parto (85%), infezione in utero (infezione primaria

durante la gravidanza che può essere asintomatica (5%)), post-natale/perinatale in caso di infezione ricorrente



(10%) anche da HSV-1 

probabilità di trasmissione dell’infezione dalla madre al feto

 I e II trimestre: 20-50%, neonato sano, lesioni cutanee, ritardo di crescita intrauterina, fetopatia, aborto,

nascita di feto non vitale

 III semestre: 50%, disfunzioni multiorgano per disseminazione, lesioni cutanee multiple, encefalite, morte

(30%), danni permanenti, ritardo mentale

Il neonato manifesta i sintomi nella seconda settimana di vita (6-12 gg) e la gravità dipende dalla quantità di

anticorpi trasmessagli dalla madre (non influente in caso di trasmissione cellula-cellula).

prevenzione: in donne sieropositive per HSV-2, monitorare la presenza di lesioni genitali i giorni prima del parto e

 

sintomi prodromici parto cesareo (non sufficiente terapia antivirale endovena nel neonato)

PATOGENESI:

 danno diretto (replicazione virus): lisi cellulare o alterazioni fisiologiche della cellula (shut-off sintesi

proteica cellulare, distruzione DNA cellulare, alterazioni del citoscheletro)

N.B: effetto citopatico: formazione di sincizi e di inclusioni intranucleari (corpi di Coundry)

 danno indiretto: risposta infiammatoria o cellulo-mediata

lesioni: non lasciano cicatrici (sono causate dal paziente grattandosi)

risposta immunitaria:

 innata (interferonica e NK): limita la progressione della malattia

 adattativa: cellulo-mediata per risolvere l’infezione acuta, umorale per limitare la disseminazione del

virus e la progressione della malattia

N.B: né la componente umorale né quella cellulo-mediata servono a eradicare il virus dalla latenza (non vengono

prodotti virioni)

Epidemiologia:

 

HSV-1 prevalenza del 90% (paesi in via di sviluppo), 60-70% (paesi industrializzati) contatto diretto o

indiretto tramite fomiti (prevalenza più alta perché sono esposti già i bambini in età pre-scolare)

 

HSV-2 prevalenza del 15-30% negli adulti sessualmente attivi rapporti sessuali (prevalenza più bassa)

Diagnosi:

 diretta: ricerca effetto citopatico con colorazione immunoistochimica (sincizi o inclusioni intranucleari:

corpi di Coundry)non permette di capire quale virus causa l’infezione, ricerca di antigeni virali con



immunofluorescenza, isolamento virale in coltura (anche in specie cellulari non umane ampio spettro

d’ospite), ricerca genoma virale (PCR e metodi molecolari)per capire quale virus causa l’infezione

 indiretta: ricerca anticorpale nel siero: utile per discriminare tra infezione primaria e riattivazione (non tra

riattivazione e latenza non significativa differenza nell’aumento di titolo anticorpale)

Terapia:

 no vaccino a disposizione

 prevenzione con norme igenico-sanitarie

 farmaci (contrastare la replicazione virale trattando l’episodio acuto, ma non per eradicare il virus quando



è entrato in latenza) soprattutto analoghi nucleosidici rischio di insorgenza di ceppi resistenti per

mutazioni della timidina-chinasi o della pol virale (rischio di resistenze crociate tra i farmaci):



Aciclovir: analogo della d-guanosina (profarmaco attivato solo nelle cellule infettate scarsa citotossicità); per

via orale, endovenosa (casi più gravi), cutanea (pomata zovirax), oculare (colliri)

Penciclovir, Valaciclovir (profarmaco del profarmaco; prima attivazione per diventare Aciclovir a livello epatico e

 

poi da parte della timidina-chinasi nelle cellule infettate resistono più a lungo nelle cellule frequenza di

somministrazione minore (2v al dì VS 5v al dì), meno citotossici

Famciclovir, Triidrofluoridina  

VARICELLA ZOOSTER (varicella chickenpox) alpha-herpesvirinae

Caratteristiche:

 

causa infezioni latenti nei neuroni (come HSV) o litiche dipende dalla presenza del recettore di

mannosio-6-fosfato sulla cellula infettata*

 risposta cellulo-mediata principale per risolvere l’infezione (virus cellulo-associato come HSV)

 lesioni vescicolari (come HSV)

 

codifica per timidina-chinasi sensibile agli stessi farmaci di HSV un po’ meno efficaci: affinità enzimi

di VZV per gli analoghi nucleosidici più bassa dosi più elevate di farmaco maggiore tossicità

 trasmissione: via respiratoria ma anche per contatto con il liquido delle vescicole, estremamente

contagioso virus altamente contagioso e diffusissimo (R0: 10-12) mentre HSV (R0: 2-5)

   

sede primaria di infezione: tratto respiratorio superiore viremia cute lesioni

 spettro d’ospite ristretto: essere umano (più difficile da coltivare con tempi più lunghi di replicazione

effetto citopatico lento, giorni, mentre HSV 48h)

  

100-150 nm; envelope tegumento capside icosadeltaedrico (T=16) dsDNA (120-125 kb)

 virus inviluppati: più sensibili al PH, all’essicazione

Tropismo: cellule epiteliali, fibroblasti, linfociti T (per la disseminazione), neuroni (latenza)

*è riconosciuto da enzimi glicosilati deputati alla degradazione di materiale intracellulare che, grazie al recettore,

vengono condotti all’interno dei lisosomi, i quali maturano in endosomi tardivi.

 recettore espresso a livello del Golgi il virus entra nella cellula, grazie al recettore, dall’ambiente

extracellulare ma non può essere rilasciato perché anziché uscire per esocitosi viene portato verso gli endosomi

che maturano in endosomi tardivi dove il virus viene degradato dagli enzimi contenuti (solo trasmissione cellula-

cellula)

 

recettore assente il virus può entrare nella cellula solo per trasmissione cellula-cellula ma può essere

rilasciato all’esterno tramite esocitosi

N.B: presente sulla superficie di molte cellule ma non a livello delle cellule terminalmente differenziate della cute

o dell’epitelio polmonare  

ingresso per via respiratoria viremia (senza sintomi in genere è parte del periodo di incubazione)



raggiungimento sistema linfatico e organi bersaglio (fegato, milza, linfociti T) seconda viremia (sintomi

   

parainfluenzali e peculiari della varicella: lesioni cutanee): macule papule vescicole pustole croste

(una volta cadute non sono più contagiose a differenza del vaiolo, VZV meno resistente all’essicazione e



all’aria) controllo infezione (risposta cellulo-mediata) latenza a livello dei neuroni (radici dorsali e gangli dei

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nervi cranici) riattivazione nel 10-15% dei casi Zoster (fuoco di Sant’Antonio) riattivazione di infezione

endogena) 

 il soggetto è infettivo anche in fase pre-sintomatica la febbre è leggermente ritardata rispetto alla

comparsa della viremia secondaria

 febbre e rash sono simultanei (dopo alcune settimane) risoluzione in 4-7 gg

 lesioni cutanee compaiono “a spot”, in maniera randomica temporalmente (differenza con vaiolo)

osservazione nello stesso soggetto di tutti gli stadi di maturazione delle vescicole; distribuzione delle

lesioni tipica (diagnosi differenziale con vaiolo): tronco e volto (vaiolo: arti e volto)

  

lesioni pruriginose: grattarsi super-infezioni batteriche cicatrizzazioni

soggetti a rischio: neonati, immunodepressi, anziani (deficit risposta cellulo-mediata no controllo infezione

acuta e disseminazione del virus ad altri organi bersaglio), adulti immunocompetenti (eccesso di risposta cellulo-

mediata danno indiretto): di solito polmonite interstiziale (infezione e danno a carico dei pneumociti)

Zoster: lesioni simili alla varicella ma non disseminate a livello sistemico, bensì localizzate in un singolo

dermatomero innervato da una sola radice spinale di un neurone; sono molto dolorose complicazione: nevralgia

post-erpetica (prosecuzione del dolore dopo la scomparsa delle lesioni vescicolari)



compare una sola volta nella vita (di solito in età avanzata è un’infezione produttiva: nuova esposizione del

 

SI allo stesso virus nuovo booster della risposta cellulo-mediata copertura fino alla fine della vita

Manifestazioni cliniche:

 varicella congenita: madri sieronegative che subiscono infezione primaria da VZV durante la

gravidanza; raro (1:5000/10000) perché la prevalenza del virus è alta; più probabile nei primi mesi;

probabilità di trasmissione 10%; tasso di mortalità 30%

 varicella neonatale: si trasmette durante il parto (probabilità di trasmissione: 50%), 1/3 dei neonati

presenta sintomatologia alla nascita la gravità dipende dal momento in cui la madre sviluppa il rash

cutaneo (conseguenze più gravi per il neonato quando i sintomi compaiono tra 4/5 gg prima e 2 gg dopo

la nascita)

trattamento di donne in gravidanza affette: no vaccino (virus vivo attenuato), immunoglobuline riducono la

disseminazione del virus e la probabilità di trasmissione al feto, farmaci antivirali non approvati ma usati in casi a

rischio

trattamento di neonato: immunoglobuline (se nati nel periodo finestra di rischio) o se presentano sintomatologia

alla nascita farmaco antivirale endovena (Aciclovir)

risposta immunitaria: innata e cellulo-mediata (risoluzione fase acuta limitano diffusione cellula-cellula);

umorale limita la viremia // duratura per tutta la vita (previene infezioni secondarie ma non riattivazioni)

Diagnosi: esame obbiettivo // effetto citopatico (sincizi) // ricerca antigeni virali o genoma virale // no isolamento

(labile al trasporto del campione, spettro d’ospite specie-specifico, replicazione lenta) // ecografie 4-5 settimane

dopo la risoluzione dell’infezione in gravidanza

Terapia: vaccino attenuato vOKA (introdotto dagli anni 70’ e obbligatorio dal 2017- decreto Lorenzin



somministrazione in 2 dosi (tetravalente): a 14 mesi e richiamo a 5/6 anni) contiene tutti e 4 i genotipi, è

sicuro, efficace (94-95% dei soggetti), ben tollerato ma in rari casi può dare Zoster e microlesioni non

somministrabile a donne in gravidanza e a immunodepressi (protezione con raggiungimento di immunità di

gregge)

anziani: oggi si usa solo il vaccino ricombinante 

scoperta della correlazione tra varicella e zooster (causati dallo stesso agente eziologico; riattivazione) Dr.

Hope Simpson (60’) 

CITOMEGALOVIRUS (CMV) beta-herpesvirinae

Caratteristiche:

 virus erpetico dalle dimensioni maggiori: fino a 200 nm diametro (genoma 240 kb codif. fino a 200 prot.)

 

beta-herpesvirinae virus erpetici maggiormente specie-specifici (CMV può infettare solo l’uomo)

tropismo ristretto e ridotta variabilità antigenica (ma non distribuzione)

 1 unico sierotipo

 infezioni litiche (macrofagi, fibroblasti, epiteli, endoteli) o latenti (linfociti T, monociti, stroma midollo

osseo)

 forma sincizi (fino a 3-4 cm di diametro) e predilige trasmissione cellula-cellula

Epidemiologia: virus ubiquitario e diffuso; prevalenza aumenta con età 5% età prescolare 40%



adolescenza 80-90% età adulta R0:2-2,5 (a causa della trasmissione principalmente per contatto diretto

piuttosto che per via respiratoria)

Trasmissione: secrezioni (saliva, urine, secrezioni vaginali, sperma), trasfusioni (via parenterale), trapianti,

intrauterina/ trasplascentare 

Patogenesi: ingresso (vie respiratorie o contatto sessuale) infezione (asintomatica nel bambino, simil-



mononucleosica e febbre nell’adulto) diffusione attraverso i linfociti (possibili patologie ai linfonodi):

 

incubazione 8 sett. infezione organi secondari (sintomatologia: simil-mononucleosica o epatite) immunità



 

cellulo-mediata latenza riattivazione (patogeno opportunista asintomatica ma per abbassamento difese



immunitarie patologia anche severa (trapiantati, neonati, AIDS)) 

grande manipolatore del SI (per cui impiega settimane o mesi per controllare l’infezione)

- geni codificanti per recettori virali delle chemochine (no risposta infiammatoria)

- geni codificanti per proteine che legano la porzione conservata delle immunoglobuline (dopo legame con

antigeni virali, no attivazione cascata biochimica a valle) attenuazione risposta umorale

- geni codificanti per proteine che sopprimono le cellule NK 

- geni codificanti per proteine che attenuano risposta citotossica down-regolazione geni codif. per prot.

MHC (non tutti, non quelli che segnalano alle NK lo stato di salute della cellula) e rallentamento attività

del proteasoma nel processamento delle proteine virali e nella loro esposizione sulla superficie della

cellula (sfavorito riconoscimento delle cellula infettata da parte dei linfociti T-citotossici)

Manifestazioni cliniche:

 

trasmissione diretta asintomatica o sindrome mononucleosica 10% (febbre, splenomegalia,

linfocitosi atipica) o manifestazioni epatitiche (ittero)

 

trasmissione per trasfusione asintomatica o sindrome mononucleosica (a 1 mese da trasfusione)

 paziente immunocompromesso (es. trapiantato di organo solido o midollo) polmoniti, esofagiti,

coliti, epatiti (AIDS conclamato corioretinite)

 

infezione in gravidanza è il più importante fattore di infezioni congenite (2%)

-infezione endouterina (contagio trasplacentare o ascendente dalla cervice all’utero con le secrezioni)

fetopatie con morte o sequele come malformazioni o ritardo mentale

-perinatale (durante il parto) contatto diretto con secrezioni cervico-vaginali asintomatiche

-postnatale allattamento o contatto con secrezioni orofaringee o rinofaringee della madre



-infezione primaria madre il neonato può nascere con la sintomatologia del CMV (prob. trasmissione 50%)

-riattivazione madre neonato solitamente sano ma possono insorgere complicanze nello sviluppo psico-motorio

(ritardo mentale, motorio, sordità) anche infezione primaria (prob. trasmissione 1%)



-nel I trimestre prob. 30-40% conseguenze gravi: prematurità, ritardo crescita, microcefalia (con

calcificazioni cerebrali) per disseminazione virus

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-nel II trimestre prob. la stessa manifestazioni meno gravi o asintomatiche

 

-nel III trimestre probabilità maggiore neonato sano ma possono esserci complicanze tardive

Diagnosi:

 diretta: immunofluorescenza, PCR (soprattutto per diagnosi nei trapiantati), isolamento del virus (non in

colture cellulari continue perché presentano anomalie cromosomiche)

 indiretta: permette la diagnosi retro