Alterazioni genetiche

Alterazioni genetiche

Mendel ha compiuto degli esperimenti con incroci tra monoibridi e diibridi nel 1865; tutto il suo lavoro è stato abbastanza dimenticato fino all’inizio del Novecento, quando tre ricercatori tornarono a confermare i risultati di Mendel. In particolare, de Vries fu colui che riscoprì i lavori di Mendel. È stato anche un grande genetista, perché è colui che ha coniato il termine “genetica” e ha iniziato a dare nomi ai concetti fondamentali, come “zigote”, “allele” e altri.

È anche andato oltre, iniziando a osservare come diversi geni potessero interagire tra loro, dando così luogo a più forme fenotipiche. Non esiste un singolo gene per ogni carattere, ma molti geni possono interagire insieme. È importante tenere presente anche i concetti di geni omologhi e di geni ortologhi e paraloghi.

Geni omologhi, ortologhi e paraloghi

I geni omologhi sono geni che derivano da un antenato comune. Un esempio classico può essere quello della mioglobina e della beta globina: entrambe derivano da un gene ancestrale comune, ma hanno poi seguito percorsi evolutivi diversi. Tutti i geni della globina e la mioglobina sono omologhi, anche se alcuni sono più strettamente correlati tra loro rispetto ad altri.

Tra gli omologhi, distinguiamo due categorie:

• Ortologhi, cioè geni omologhi che si trovano in specie diverse ma derivano dallo stesso gene ancestrale, ad esempio la beta globina dell’uomo e quella del ratto.
• Paraloghi, invece, sono geni omologhi all’interno della stessa specie, sorti da un antenato comune per duplicazione e successiva divergenza. I geni dell'alfa globina e della beta globina di topo sono paraloghi.

È importante sottolineare questi concetti, perché gran parte delle conoscenze che abbiamo oggi sul nostro organismo derivano da studi condotti su organismi con un modello molto diverso dal nostro. Per esempio, molte delle informazioni che conosciamo sul metabolismo sono state caratterizzate in organismi come il lievito o organismi marini. L’attivazione della glicolisi, o in generale la regolazione metabolica, è stata inizialmente studiata in questi sistemi.

Spesso studiamo le funzioni di un gene su modelli anche molto distanti dal nostro. Se si pensa all’apoptosi, è stata inizialmente caratterizzata in C. elegans, un piccolo verme. Poi, il lavoro chiave del ricercatore successivo è stato quello di identificare l’ortologo umano di quei geni per capire come funzionassero anche nel nostro organismo.

Dominante e recessivo

Dominante e recessivo si riferiscono alla natura dell'ereditarietà dei fenotipi. Un fenotipo recessivo è un fenotipo che viene rilevato solo quando entrambi gli alleli hanno una particolare variante o mutazione. Un fenotipo dominante è rilevabile quando è presente un solo allele variante. Esistono molte variazioni: se entrambi gli alleli possono essere contemporaneamente rilevanti, allora sono codominanti.

Affrontare meglio il concetto di dominanza. È importante capire che la dominanza è un concetto relativo, dipende dal contesto di ciò che si sta studiando: non è una proprietà intrinseca dell’allele e questo vale per ogni allele che si analizza. È fondamentale comprendere il meccanismo molecolare per capire davvero cosa succede, al di là della semplice descrizione fenotipica.

Quando ci si riferisce a un allele dominante e recessivo bisogna sempre pensare alla sequenza genica e alla proteina che produce.

La versione “selvatica” di un gene qualsiasi, che chiamiamo anche wild type (WT), codifica per una proteina funzionale. Possono però avvenire delle mutazioni che modificano la proteina in diversi modi:

• La proteina può diventare inattiva.
• Totalmente assente, se ad esempio compare un codone di stop precoce all’inizio del gene.
• Prodotta solo in parte.
• In altri casi, la mutazione può trovarsi nel sito catalitico, e quindi la proteina perde l’attività enzimatica o la riduce.
• Acquisire nuove attività, reagendo con substrati diversi.

Le possibilità sono praticamente infinite.

La proteina Src è composta da vari domini: un dominio catalitico, che fosforila altre proteine, e un dominio regolatorio che la tiene inattiva legandosi a una tirosina. Se avviene una mutazione nel sito catalitico, la proteina perde l’attività. Se invece la mutazione interessa il dominio regolatorio, la proteina non riesce più a spegnersi e resta sempre attiva, acquisendo così un’attività oncogenica.

Questo mostra che una mutazione in punti diversi dello stesso gene può avere effetti completamente diversi. Significa che non esiste semplicemente un allele “dominante” e uno “recessivo”: possono esserci molti alleli diversi dello stesso gene, ciascuno con effetti differenti.

Un individuo può essere eterozigote composto, cioè portare due alleli mutanti diversi dello stesso gene, uno ereditato dal padre e uno dalla madre. Molto comune nelle persone affette da malattie genetiche recessive. In questi casi, l’individuo non ha due copie identiche del gene mutato, ma due mutazioni diverse: entrambe alterano la funzione della proteina, ma in modi distinti.

Un esempio reale di malattia legata ad alleli recessivi è l’assenza di melanina → albinismo. Per comprendere com