Endocrinologia - la terapia del diabete

Diabete 2: terapia con antidiabetici orali

Gli antidiabetici orali sono indicati nella terapia del diabete di tipo 2 non adeguatamente controllato con la terapia dietetica e attività fisica, cioè:

• Farmaci insulino-secernenti o secretagoghi: sulfoniluree e glinidi o derivati della meglitinide.
• Insulino-sensibilizzanti: biguanidi (metformina) e tiazolidinedioni (pioglitazone, rosiglitazone).
• Inibitori dell’α-glucosidasi: acarbosio.
• Analoghi del GLP-1 (glucagon-like peptide) o incretino-mimetici: exenatide.
• Inibitori della dipeptidil-peptidasi IV.
• Analoghi dell’amilina (IAPP): pramlintide.

Antidiabetici insulino-secernenti o secretagoghi

Gli antidiabetici insulino-secernenti o secretagoghi sono farmaci che si legano al complesso del recettore della sulfonilurea della cellula β, stimolando la secrezione d’insulina, e comprendono le sulfoniluree e i glinidi o derivati della meglitinide.

Sulfoniluree

Le sulfoniluree sono così chiamate perché contengono un nucleo acido solforico costituito da urea modificata mediante sostituzioni chimiche e producono farmaci dotati di azioni simili, ma con potenza di azione differente.

Il principale meccanismo d’azione delle sulfoniluree è stimolare il rilascio d’insulina da parte delle cellule β del pancreas, favorendo la diminuzione della glicemia.

Infatti, le cellule β esprimono sulla superficie cellulare recettori specifici per le sulfoniluree (SUR1), la cui attivazione provoca la chiusura dei canali del K⁺-ATP dipendenti, con depolarizzazione della membrana cellulare e apertura dei canali del Ca²⁺ voltaggio-dipendenti, per cui il Ca²⁺ entra nel citoplasma, dove causa la contrazione dei microtubuli e il movimento dei granuli d’insulina verso la superficie cellulare per l’esocitosi, favorendo la secrezione di insulina.

Questi recettori sono costituiti da 2 subunità: la subunità SUR1, che rappresenta il sito di legame delle sulfoniluree, e la subunità Kir6.2, che rappresenta il canale del potassio.

L’apertura/chiusura del complesso SUR1-Kir6.2 è regolata dal rapporto ATP/ADP.

Le sulfoniluree sono indicate nei pz con diabete tipo 2 in cui la somministrazione acuta migliora la fase precoce della secrezione di insulina, che è refrattaria alla stimolazione acuta del glucosio.

La terapia con sulfoniluree determina un miglioramento della sensibilità all’insulina in seguito alla diminuzione dell’iperglicemia cronica e alla conseguente diminuzione della glucotossicità.

Possono essere somministrate in monoterapia o in associazione con altri antidiabetici orali, come la metformina, o con insulina, ma dobbiamo ricordare che le sulfoniluree sono efficaci solo in presenza di una funzione residua delle cellule β.

Il 60-70% dei pz risponde positivamente alla terapia, mentre il 30% non migliora significativamente, definendo un fallimento primario; inoltre il 10% dei pz con risposta iniziale positiva mostra una diminuzione dell’efficacia della terapia con sulfoniluree ogni anno, definendo un fallimento secondario, forse dovuto a un lento e progressivo deterioramento della funzione delle cellule β.

Possiamo fare una distinzione tra sulfoniluree di I, II e III generazione, capaci di diminuire la glicemia di circa 60-70 mg/dl e i livelli di HbA1c dell’1-2%.

Sulfoniluree di I generazione

• Tolbutamide: disponibile in compresse da 500 mg, viene rapidamente ossidata nel fegato in forma inattiva. Ha una durata d’azione breve, pari a 6-10 h, per cui viene somministrata in dosi frazionate, ad esempio 500 mg prima di ogni pasto e la sera prima di coricarsi. La dose tipica giornaliera è di 1,5-3 gr/die, ma in molti casi è sufficiente una dose di 250-500 mg/die. Raramente si hanno reazioni tossiche acute, come eruzioni cutanee. Essendo un farmaco a breve durata d’azione, indipendente dalla funzione renale, la tolbutamide probabilmente è il farmaco più sicuro nei pz anziani, in cui è molto rischiosa l’ipoglicemia.
• Tolazamide: disponibile in compresse da 100, 250 e 500 mg; la dose media giornaliera è di 200-1000 mg, somministrati in una o più dosi. Ha una potenza d’azione simile alla clorpropamide, ma è priva di effetti disulfiram-simili o di ritenzione idrica. Viene assorbita più lentamente rispetto alle altre sulfoniluree, con effetti sulla glicemia che non compaiono per diverse ore. La sua durata d’azione può arrivare fino a 20 h, con effetto ipoglicemizzante massimo tra la 4^a e la 14^a h. Viene metabolizzata in vari composti dotati di effetto ipoglicemizzante.
• Clorpropamide: attualmente viene usata raramente, infatti ha un effetto biologico prolungato, pari a 24-72 h, che può favorire la comparsa di una ipoglicemia grave, specie negli anziani che hanno una clearance renale ridotta, oppure determina ritenzione idrica, vampate di calore dopo assunzione di alcol e iposodiemia da deficit della secrezione e azione della vasopressina.

Sulfoniluree di II generazione

Le sulfoniluree di II generazione sono dotate di una elevata potenza d’azione, ma devono essere usate con cautela in presenza di malattie cardiovascolari e nei pz anziani, nei quali il rischio di ipoglicemia è molto dannoso.

• Gliburide (Glibenclamide): disponibile in compresse da 1,25, 2,5 e 5 mg; si parte sempre con una dose di 2,5 mg/die, somministrata al mattino, mentre la dose di mantenimento è di 5-10 mg/die. Se il pz non risponde a 10 mg/die, è poco probabile che ciò possa succedere aumentando la dose; anzi, dosi di mantenimento superiori a 20 mg/die possono peggiorare l’iperglicemia. La gliburide è l’unica sulfonilurea che non si lega al recettore di membrana espresso sulle cellule β, ma viene sequestrata all’interno delle cellule β. Ciò potrebbe spiegare come mai la gliburide, pur avendo un’emivita plasmatica di 1-2 h, determina un effetto biologico di 24 h dopo singola somministrazione al mattino. Viene metabolizzata a livello epatico con formazione di metaboliti inattivi, eliminati per via renale e biliofecale. L’uso della gliburide è pericoloso dopo i 65 anni perché anche a bassi dosaggi può causare la comparsa di ipoglicemia grave, prolungata e fatale. Nei soggetti anziani è preferibile l’uso di farmaci con emivita più breve, come la tolbutamide o la glipizide.
• Glipizide (Glidiazinamide): disponibile in compresse da 5 e 10 mg, deve essere assunto 30 min. prima della colazione perché il suo assorbimento viene rallentato dall’assunzione del cibo, in modo da ottenere il suo massimo effetto ipoglicemizzante nel periodo post-prandiale. La dose iniziale è di 5 mg/die, mentre la dose di mantenimento arriva fino a 15 mg/die. La dose massima consigliata è di 40 mg/die, ma deve essere frazionata e assunta prima dei pasti. Le compresse di ultima generazione sono costituite da un involucro non riassorbibile attraverso cui il farmaco viene rilasciato lentamente durante il transito intestinale, garantendo un efficace controllo dell’iperglicemia mattutina rispetto alle compresse standard che hanno un rilascio immediato ed un’azione più breve. La glipizide per il 90% viene metabolizzata a livello epatico in metaboliti inattivi e meno del 10% viene eliminata immodificata nelle urine.
• Glicazide: compresse d