Effetto di primo passaggio

Effetto di primo passaggio

L'effetto di primo passaggio è un fenomeno farmacocinetico che determina una modificazione della biodisponibilità di un farmaco somministrato per via orale prima che questo raggiunga la circolazione sistemica. Tale modificazione è dovuta principalmente al metabolismo epatico, ma può avvenire anche a livello delle pareti intestinali. Si tratta quindi di una forma di eliminazione presistemica, cioè di una perdita di farmaco che avviene prima del suo ingresso nel grande circolo sanguigno.
Dopo l'assorbimento a livello dell'apparato gastrointestinale, il sangue proveniente dalla maggior parte del tratto digerente viene convogliato attraverso la vena porta direttamente al fegato. Fanno eccezione il sangue proveniente dalla bocca e dai plessi emorroidari medi e inferiori, che non segue questo percorso. Il fegato rappresenta quindi il primo organo attraversato dai farmaci assorbiti per via orale e può modificarne significativamente la quantità disponibile nell'organismo.
Durante il passaggio epatico, alcuni farmaci possono essere metabolizzati in maniera molto intensa, riducendo notevolmente la quantità di principio attivo che raggiunge la circolazione sistemica. Un esempio è rappresentato dalla trinitrina, utilizzata nel trattamento dell'angina pectoris, che non può essere somministrata per via orale perché circa il novanta per cento della dose verrebbe metabolizzata dal fegato prima di raggiungere il circolo generale.

Farmaci soggetti a effetto di primo passaggio

Numerosi farmaci subiscono un importante effetto di primo passaggio quando vengono somministrati per via orale. Tuttavia, molti di essi possono essere comunque utilizzati per questa via aumentando opportunamente la dose somministrata, in modo da compensare la quantità di farmaco persa durante il metabolismo presistemico.
Tra i farmaci sensibili all'effetto di primo passaggio troviamo la desipramina, un antidepressivo triciclico che agisce bloccando i neurotrasportatori della noradrenalina e della serotonina. Anche il diltiazem, un calcio-antagonista appartenente alla classe delle benzotiazepine, è sottoposto a un importante metabolismo epatico.
Altri esempi sono l'isoproterenolo, un agonista dei recettori beta-adrenergici, la morfina, il propranololo, un antagonista dei recettori beta-adrenergici, la neostigmina, un inibitore delle colinesterasi, e il verapamil, un altro calcio-antagonista appartenente alla classe delle fenilalchilamine.
Nonostante il significativo metabolismo di primo passaggio, la maggior parte di questi farmaci viene comunque somministrata per via orale, soprattutto nei trattamenti cronici. La farmacocinetica permette infatti di stabilire quanto il farmaco venga perso durante il primo passaggio epatico e di adattare la dose necessaria per ottenere un adeguato effetto terapeutico.

Conseguenze sulla biodisponibilità e sull'effetto farmacologico

Quando un farmaco subisce un importante effetto di primo passaggio, la quantità di principio attivo che raggiunge la circolazione sistemica diminuisce. Questa riduzione della biodisponibilità comporta generalmente una diminuzione dell'effetto farmacologico, perché una quantità minore di farmaco è disponibile per raggiungere il bersaglio terapeutico.
Per compensare questa perdita, è possibile aumentare la dose somministrata per via orale. Un esempio è rappresentato dalla morfina: quando viene somministrata per via intramuscolare, una dose di circa dieci milligrammi può produrre un buon effetto analgesico, mentre per ottenere un effetto simile attraverso la somministrazione orale è necessario utilizzare una dose circa sei volte superiore, proprio a causa del metabolismo di primo passaggio.
Tuttavia, l'effetto di primo passaggio non determina sempre una riduzione dell'attività farmacologica. In alcuni casi il metabolismo epatico può trasformare il farmaco in una forma più attiva oppure produrre metaboliti dotati di attività farmacologica. Questo avviene, ad esempio, nel caso dei profarmaci, cioè molecole inizialmente inattive che vengono trasformate dall'organismo nella forma attiva.
Anche alcuni farmaci che generano metaboliti attivi possono mostrare un aumento dell'effetto terapeutico nonostante una riduzione della quantità di farmaco originale disponibile. Pertanto, l'effetto di primo passaggio può avere conseguenze diverse a seconda delle caratteristiche del farmaco coinvolto.

Significato farmacologico dell'effetto di primo passaggio

Nella maggior parte dei casi l'effetto di primo passaggio determina una diminuzione della biodisponibilità e una conseguente riduzione dell'effetto terapeutico del farmaco somministrato. Per questo motivo è necessario considerare il metabolismo presistemico nella scelta della dose e della via di somministrazione.
Tuttavia, quando il metabolismo epatico porta alla formazione di metaboliti attivi o all'attivazione di un profarmaco, la riduzione della concentrazione del farmaco iniziale non corrisponde necessariamente a una riduzione dell'effetto farmacologico complessivo. In questi casi il metabolismo può avere un ruolo fondamentale nell'attivazione terapeutica della molecola.