Domande biochimica degli alimenti, della nutrizione e malattie metaboliche

Biochimica degli alimenti, della nutrizione e delle malattie metaboliche - 2020/2021

Domande biochimica della nutrizione e malattie metaboliche - Prinetti

Introduzione all'iperalimentazione

Qual è la connessione tra la nutrizione e le malattie metaboliche?

I sistemi viventi sono sistemi aperti, che scambiano materia ed energia con l’ambiente e in cui avvengono moltissime reazioni. A differenza dei sistemi non viventi, sono dei sistemi ordinati in cui le reazioni chimiche tendono a mantenere un ordine (omeostasi). Per mantenere l’omeostasi, l’organismo deve compiere lavoro, che può essere biosintetico, elettrochimico e meccanico. Per compiere lavoro, l’organismo necessita di energia, che può essere fornita dall’ATP. Una volta consumato l’ATP, per continuare a compiere lavoro, l’organismo lo deve rigenerare e per farlo necessita di energia, che ottiene dalla combustione dei nutrienti energetici (carboidrati, grassi e proteine). Per compiere lavoro, l’organismo necessita anche di nutrienti essenziali, che hanno proprietà plastiche e funzionali. Ogni individuo necessita di un determinato fabbisogno di questi nutrienti per mantenere una nutrizione adeguata e, quindi, un peso corporeo ideale, ossia il peso associato al tasso più basso possibile di morbilità (tendenza ad ammalarsi) e mortalità. Un’alimentazione che si discosta, in eccesso o in difetto, dal peso corporeo ideale aumenta il rischio di morbilità e mortalità. La malnutrizione è un fenomeno patologico causato da denutrizione, ipernutrizione e deficit di vitamine e minerali (questi ultimi causano patologie specifiche).

Che cos'è una malattia metabolica?

Una malattia metabolica è una malattia causata da un problema del metabolismo, che può essere di natura multifattoriale (fattori genetici, stile di vita) oppure dovuta alla mancanza di un enzima a causa di un difetto genetico (malattie metaboliche ereditarie o errori congeniti del metabolismo).

Che cos'è l'obesità?

L’obesità è una malattia metabolica causata dall’introduzione di una quantità di calorie molto superiore rispetto a quelle che si consumano per un tempo prolungato. Questo perché il metabolismo è fatto in modo tale da aumentare l’efficienza di sintesi e deposito di scorte energetiche. Questo determina un accumulo di trigliceridi nel tessuto adiposo in quantità molto superiore a quella necessaria. Di conseguenza, la biochimica del tessuto adiposo si modifica, contribuendo ad aumentare il rischio di andare incontro ad altre patologie, in particolare, il diabete mellito di tipo II. Esistono comunque diversi tipi di obesità che hanno diverse cause, per esempio, cause ormonali, ma la maggior parte dei casi è dovuta a iperalimentazione.

Importanza del glucosio

Perché il glucosio è un nutriente indispensabile per l’organismo?

Il glucosio è un nutriente indispensabile per l’organismo per tre motivi:

• Esistono dei tessuti glucosio dipendenti (tessuto nervoso, fibre muscolari bianche e eritrociti);
• Il glucosio è il principale nutriente in circolo dopo un pasto, quindi verosimilmente è un segnale della presenza e disponibilità di altri nutrienti nel sangue. Inoltre, l’aumento della glicemia determina un senso di sazietà e stimola le cellule β del pancreas a secernere insulina;
• Quando si riduce, al di sotto di un determinato limite, l’apporto di carboidrati nella dieta, l’organismo inizia a utilizzare amminoacidi glucogenetici per produrre glucosio e mantenere costante la glicemia. Le vie metaboliche in questione sono molto complesse.

Effetti del glucagone

Quali sono gli effetti metabolici del glucagone?

Il glucagone è un ormone secreto dalle cellule α delle isole di Langerhans del pancreas. Il glucagone è rilasciato tra un pasto e l’altro e ha la funzione di mantenere ad un valore normale costante la glicemia (60-80 mg/dL). Il glucagone riduce l’utilizzo di glucosio da parte delle cellule tramite l’attivazione della trigliceridi lipasi tissutale che libera acidi grassi e glicerolo in circolo. Gli acidi grassi sono utilizzati come substrato energetico dalla maggior parte dei tessuti e il glicerolo è utilizzato per la gluconeogenesi nel fegato. Il glucagone determina la fosforilazione della glicogeno fosforilasi, enzima che demolisce il glicogeno a glucosio-1-fosfato, attivandolo, e del complesso enzimatico che sintetizza il fruttosio-2,6-bisfosfato (attivatore allosterico della fosfofruttochinasi, enzima che regola la velocità della glicolisi) inibendo la glicolisi e quindi aumentando l’attività della 1,6-fruttosio bisfosfatasi (favorendo la gluconeogenesi a partire da amminoacidi glucogenici).

Scorte dell'organismo

Che tipi di scorte abbiamo nell’organismo?

L’organismo presenta tre tipi di scorte: glicogeno, lipidi e proteine muscolari (e albumina). Le prime due sono utilizzate principalmente a scopo energetico: il glicogeno è utilizzato velocemente e i lipidi sono utilizzati nel tempo. Le proteine muscolari sono utilizzate in parte a scopo energetico e in parte, con l’albumina, durante il digiuno per mantenere costante la glicemia (gli amminoacidi sono utilizzati per la gluconeogenesi).

Metabolismo durante il digiuno

Quali eventi metabolici si verificano durante il digiuno?

Quando la glicemia, dopo un pasto, si avvicina alle condizioni basali, il pancreas secerne glucagone, per contrastare la discesa della glicemia. Gli effetti di questo ormone sono tre:

• Demolizione del glicogeno epatico attraverso l’attivazione della glicogeno fosforilasi (disattivazione della glicogeno sintetasi);
• Attivazione dell’enzima trigliceride lipasi tissutale del tessuto adiposo che idrolizza i trigliceridi e permette il rilascio di acidi grassi e glicerolo in circolo, gli acidi grassi sono utilizzati come fonte energetica dalla maggior parte dei tessuti dell’organismo e il glicerolo è utilizzato per la gluconeogenesi nel fegato;
• Attiva la gluconeogenesi a partire dagli amminoacidi glucogenici, ottenuti dal tessuto scheletrico e dall’albumina plasmatica. Dopo 16 ore di digiuno l’apporto di glucosio alla glicemia dalla glicogenolisi e gluconeogenesi diventa identico.

Di che cosa si muore quando non si mangia più?

Quando non si mangia più si muore di elevata concentrazione di ammonio in circolo, composto tossico per l’organismo, in particolare, per il tessuto nervoso. Quando il digiuno dura giorni l’unica fonte di glucosio per mantenere costante la glicemia sono gli amminoacidi glucogenici, che derivano dal tessuto muscolare scheletrico e dall’albumina sierica. Di conseguenza si ha un accumulo di ammonio e una diminuzione dell’albumina sierica in circolo. Dato che la pressione colloido-osmotica necessaria al rene per il processo di filtrazione dipende dall’albumina plasmatica ed essa si riduce, anche l’efficienza del rene nell’eliminare l’ammonio diminuisce. Inoltre, si riduce l’efficienza del fegato nel fissare l’azoto nel ciclo dell’urea. Il risultato è un’ammoniemia a livelli tali da causare la morte dell’individuo.

Iperalimentazione

Parlare dell’indice glicemico.

L’indice glicemico è la misura della capacità di un alimento di aumentare la glicemia ed è calcolato secondo la seguente formula, usando come riferimento la curva glicemica standard del glucosio (o del pane bianco): (Area Alimento/Area Glucosio) x 100. L’area sotto la curva glicemica rappresenta la quantità totale di glucosio che è transitata in circolo in un certo lasso di tempo e, a parità di area, si possono avere picchi glicemici diversi: un picco molto alto e ripido, quando la glicemia aumenta velocemente e si riduce altrettanto velocemente, e un picco più graduale, in cui la glicemia aumenta e ritorna ai livelli basali lentamente. La tipologia di carboidrati, ciò che si consuma insieme ad essi e il trattamento che ha subito l’alimento, influenzano la velocità di assorbimento dei carboidrati e quindi l’indice glicemico. È importante conoscere l’indice glicemico di un alimento perché i picchi di glicemia si riflettono in modo molto preciso sui picchi di insulina, che quando sono elevati per un lungo periodo possono determinare effetti a lungo termine significativi.

Qual è il meccanismo con cui l’insulina è rilasciata in circolo?

L’insulina è secreta dalle cellule β del pancreas. L’insulina è sintetizzata sotto forma di precursore inattivo, dopo una serie di cambiamenti viene accumulata in vescicole. In presenza di un apposito segnale, come l’aumento della glicemia, le vescicole sono trasportate verso la membrana, con l’aiuto del citoscheletro, dove si fondono con essa liberando per esocitosi l’insulina. Le cellule β del pancreas sono dei sensori del glucosio in circolo, in questo modo sono in grado di rilasciare la quantità di insulina necessaria. Il glucosio entra all’interno delle cellule del pancreas attraverso il trasportatore GLUT2, a bassa affinità ed alta capacità, ossia trasporta il glucosio all’interno della cellula in quantità proporzionale a quella nel circolo sanguigno. Il glucosio nella cellula viene fosforilato dalla glucochinasi a glucosio-6-fosfato, che entra nelle glicolisi. La glucochinasi ha una K_m per il glucosio alta, ossia ha bassa affinità per il glucosio, quindi lo fosforila in quantità proporzionale al glucosio in circolo. La glicolisi determina la produzione di ATP proporzionale al quantitativo di glucosio in circolo. Le cellule hanno la membrana polarizzata poiché all’interno della cellula c’è una carica netta negativa e all’esterno una carica netta positiva. La polarizzazione è dovuta all’azione della pompa Na-K, che trasporta attivamente il potassio all’interno della cellula e il sodio all’esterno. Le cellule pancreatiche presentano due canali: canali ionici per il potassio a controllo di ligando e i canali a controllo di potenziale o voltaggio dipendenti. I canali per il potassio a controllo di ligando sono chiusi quando legati ad un particolare ligando, che è l’ATP. Questo non permette più la fuoriuscita di potassio, ma esso continua ad essere trasportato all’interno della cellula dalla pompa Na-K, determinando una depolarizzazione della membrana plasmatica. I canali a controllo di potenziale o voltaggio dipendenti sono canali che si aprono e chiudono in base al potenziale di membrana. La depolarizzazione determina l’apertura di questi canali, che permettono l’entrata del calcio nella cellula. L’aumento della concentrazione di calcio nel citoplasma stimola l’esocitosi dell’insulina in modo proporzionale al glucosio in circolo.

Come mai la curva insulinica ha una forma simile a quella glicemica?

La curva insulinica ha una forma simile a quella glicemica poiché l’insulina viene secreta in quantità proporzionale al glucosio in circolo.

Effetti dell'insulina

Effetti dell’insulina sul metabolismo del fegato.

L’insulina sul fegato ha come effetto l’attivazione di vie metaboliche. Il glucosio entra nel fegato attraverso il trasportatore GLUT2 (a bassa affinità e alta capacità) e viene fosforilato dalla glucochinasi (a bassa affinità e la cui sintesi è stimolata dall’insulina) a fruttosio-6-fosfato, che entra nella via glicolitica, attivata dall’insulina. Infatti, l’insulina è in grado di defosforilare il complesso enzimatico che sintetizza il fruttosio-2,6-bisfosfato, un attivatore allosterico dell’enzima fosfofruttochinasi, che regola la velocità della via metabolica, e un inibitore dell’enzima fruttosio-1,6-bisfosfatasi (trasforma il fruttosio-1,6-bisfosfato in fruttosio-6-fosfato nella gluconeogenesi). Quando la carica energetica della cellula è elevata, l’ATP inibisce allostericamente la fosfofruttochinasi, rallentando la glicolisi. Il glucosio continua ad entrare negli epatociti e a venire fosforilato dalla glucochinasi (stimolata dall’insulina) a glucosio-6-fosfato ma, dato che la glicolisi è rallentata, viene trasformato a glucosio-1-fosfato dalla fosfoglucomutasi. Il glucosio-1-fosfato è il composto da cui parte la glicogenosintesi, tramite l’enzima glicogeno sintetasi (stimolato dall’insulina). Questa reazione necessita di energia per la formazione del legame glicosidico, quindi si alterna con la glicolisi fino a quando viene depositato tutto il glicogeno possibile nel fegato. Il glucosio continua ad essere in surplus, quindi continua ad entrare nella cellula e ad essere fosforilato. Quando la carica della cellula è elevata la glicolisi viene inibita ed inizia la sintesi degli acidi grassi. Per questa reazione serve il citrato. Durante la glicolisi il citrato viene ossidato in modo efficace nel ciclo di Krebs ma, dato che la glicolisi viene rallentata, questo può uscire dal mitocondrio tramite il suo trasportatore ed essere scisso, dalla citrato liasi, in acetil-CoA e ossalacetato. L’acetil-CoA diventa subito substrato della acetil-CoA carbossilasi. Anche in questo caso la via metabolica si alterna alla glicolisi perché l’attivazione dell’acetil-CoA a malonil-CoA richiede ATP. Gli acidi grassi sintetizzati sono poi trasformati in trigliceridi e trasportati dalle VLDL al tessuto adiposo e ad altri tessuti.

Effetti dell’insulina sul tessuto adiposo e sul tessuto muscolare.

Tessuto adiposo: L’insulina ha due principali effetti sul tessuto adiposo: attiva la lipasi lipoproteica e il trasporto del trasportatore GLUT4 sulla superficie della cellula. Quindi l’effetto dell’insulina sul tessuto adiposo è quello di favorire la sintesi e il deposito di trigliceridi. La lipasi lipoproteica presente sulle pareti dei capillari sanguigni, soprattutto del tessuto adiposo, idrolizza i trigliceridi trasportati dalle VLDL e dai chilomicroni, ad acidi grassi e glicerolo. Gli acidi grassi legati all’albumina plasmatica sono poi captati dagli adipociti e utilizzati per la sintesi dei trigliceridi. Per effettuare questa via metabolica si necessita di energia: per attivare gli acidi grassi ad acetil-CoA e produrre glicerolo-1-fosfato (composto da cui parte la sintesi). L’insulina quindi stimola il trasporto di GLUT4 sulla superficie della cellula e, quindi, l’entrata del glucosio. Il glucosio, tramite la glicolisi, fornisce energia per l’attivazione degli acidi grassi ad acetil-CoA e permette la sintesi di glicerolo-1-fosfato a partire dal diidrossiacetone fosfato (ottenuto dall’isomerizzazione della gliceraldeide-3-fosfato).

Tessuto muscolare: L’insulina ha due principali effetti sul tessuto muscolare: attivare la glicolisi e la sintesi di glicogeno.

Regolazione delle vie metaboliche attivate da insulina e glucagone

Le vie metaboliche attivate dall’insulina e glucagone sono regolate da effettori allosterici positivi e negativi e tramite la fosforilazione e defosforilazione c-AMP dipendente di enzimi. Gli effettori allosterici di queste vie sono:

• Fruttosio-2,6-bisfosfato → effettore allosterico positivo della fosfofruttochinasi (trasforma il fruttosio-6-fosfato in fruttosio-1,6-bisfosfato, nella glicolisi) ed effettore allosterico negativo della fruttosio-1,6-bisfosfatasi (trasforma il fruttosio-1,6-bisfosfato in fruttosio-6-fosfato, nella gluconeogenesi);
• ATP → effettore allosterico negativo della fosfofruttochinasi;
• AMP → effettore allosterico positivo della fosfofruttochinasi;
• Citrato → effettore allosterico negativo della fosfofruttochinasi.

Insulina e glucagone diminuiscono e aumentano rispettivamente i livelli di c-AMP, che attiva la proteina chinasi A, responsabile della fosforilazione delle proteine. In generale, il glucagone determina la fosforilazione delle proteine, mentre l’insulina le mantiene nel loro stato defosforilato. Alcuni enzimi sono attivi nello stato fosforilato, mentre altri lo sono nel loro stato defosforilato. Per esempio, la glicogeno fosforilasi (degrada il glicogeno a glicogeno-1-fosfato, glicogenolisi) è attivata dal glucagone durante il digiuno tramite la sua fosforilazione, e inattivata dall’insulina perché la mantiene nel suo stato defosforilato. Un altro esempio è il complesso enzimatico che sintetizza e degrada il fruttosio-2,6-bisfosfato. Questo complesso enzimatico è dotato di due siti attivi: uno per la sintesi e uno per la degradazione del composto. Quando il complesso enzimatico è defosforilato (per effetto dell’insulina) viene attivato il sito attivo che sintetizza il fruttosio-2,6-bisfosfato (effettore allosterico positivo della fosfofruttochinasi e negativo della fruttosio-1,6-bisfosfatasi) e quindi viene favorita la glicolisi e inibita la gluconeogenesi. Quando, invece, è fosforilato (per effetto del glucagone) viene attivato il sito attivo che degrada il fruttosio-2,6-bisfosfato, quindi viene disattivata la glicolisi e favorita la gluconeogenesi.