Chimica farmaceutica - i sulfamidici

Sulfamidici

Questi farmaci, derivati dalla sulfanilamide, sono stati scoperti negli anni ’30 quando Domagk (Bayer, Germania) osservò che gli azocoloranti R-N=N-R contenenti gruppi solforici o sulfonamidici avevano ottime caratteristiche tintoriali poiché si fissavano bene sulle fibre proteiche (lana, seta).

Da qui la speranza che essi potessero essere trattenuti selettivamente da qualche batterio patogeno e non dalle cellule umane, funzionando da veleno selettivo.

Il Prontosil rosso (rubrum), 9-sulfamido-2,4-diaminoazobenzene, si dimostrò efficace in vivo contro infezioni streptococciche del topo, ma risultò inattivo in vitro. Trefonel e Bovet più tardi identificarono il prodotto attivo della degradazione metabolica del colorante Prontosil rosso, la sulfanilamide, insieme al prodotto inattivo 1,2,4-triaminobenzene.

Questa scoperta apre l’era degli antinfettivi e procura il premio Nobel per la medicina del 1938 ai ricercatori coinvolti. È da notare che la sulfanilamide era stata già sintetizzata nel 1908. I sulfamidici hanno poi perso parte della loro importanza con l’avvento degli antibiotici.

I sulfamidici sono dei batteriostatici efficaci nei confronti dei Gram positivi (streptococcus e stafilococchi pyogenes, pneumococchi, stafilococchi) mentre sono meno attivi verso i Gram negativi (gonococchi, meningococchi). Sono inattivi nei confronti di spirochete, leptospire, mycobacterium tubercolosis, leprae, plasmodi, funghi in generale e virus).

Sulfamidici 1NH 2H N N N SO NH2 2 2Prontosil Rubrum NHNH 22NH 2 NH 2+4 H +H N N N SO NH2 2 2 NHSO NH 22 2Sulfamidici 2

Classificazione dei sulfamidici

1) Sulfamidici prontamente assorbiti e prontamente escreti Sulfamidici classici. Sono i primi ad essere stati introdotti, presentano l’inconveniente che, dopo poche ore, il loro livello ematico si riduce costringendo, quindi, a ripetere la somministrazione 0,5-1 g ogni 4-6 ore. Sono sostanze non molto solubili; procurano danni renali. Comprendono: Solfadiazina e Solfamerazina.

2) Sulfamidici prontamente assorbiti ma lentamente escreti Sulfamidici ritardo. Sono sostanze che vengono eliminate lentamente e in quantità limitata mantenendo, quindi, un livello ematico più elevato, che permette di ridurre i dosaggi di somministrazione. Comprendono: Solfadimetossina, Solfametossipiridazina, Solfametossidiazina.

3) Sulfamidici intestinali Sono sostanze che dopo la somministrazione orale non vengono assorbiti o sono assorbiti molto scarsamente, raggiungendo la massima concentrazione ed esplicano la propria azione nell’intestino. Essi vengono usati nel trattamento delle infezioni intestinali e nella sterilizzazione pre- e post-operatoria dell’intestino. Comprendono: Ftalilsolfatiazolo, Succinilsolfatiazolo, Solfasalazina.

4) Sulfamidici delle vie urinarie Solfometossazolo, Solfisossazolo.

Somministrazione e azione protratta

Sulfamidici 3La via di somministrazione dei Sulfamidici è generalmente quella orale ma può essere usata anche la via parenterale ed in particolare quella endovenosa in forma di sali sodici. L’applicazione topica è sconsigliata perché si ha scarsa efficienza, possibile formazione di ceppi resistenti e insorgenza di fenomeni di sensibilizzazione.

L’azione protratta dei Sulfamidici ritardo è dovuta essenzialmente a due fattori:

• 1 Elevato legame alle proteine del plasma e quindi piccola percentuale disponibile per la filtrazione glomerulare;
• 2 Efficiente riassorbimento del Sulfamidico libero da parte dei tubuli renali.

Le molecole di farmaco legate alla proteina sono farmacologicamente inerti. Questi complessi non sono in grado di raggiungere i siti di biotrasformazione e di escrezione ma, essendo reversibili, servono da deposito del farmaco stesso che cedono in forma libera e man mano che la concentrazione plasmatica di quest’ultimo diminuisce. Le dosi di somministrazione sono nettamente più basse rispetto a quelle di un Sulfamidico classico (1 g come dose d’attacco e 0,5 g ogni 24 ore).

Meccanismo d'azione

Sulfamidici 4MECCANISMO D'AZIONEI Sulfamidici si comportano come antimetaboliti dell'acido para aminobenzoico (PAB)

H N N N2 ON N CH NH C NH CH CH CH2 2 2OH COOH COOHAcido folico H HH H NN 6,9 A°6,7 A° SC O OO O 2,4 A°2,3 A°

Alle dosi che possono venir usate, i Sulfamidici sono batteriostatici: essi inibiscono l’enzima diidro-pteroato sintetasi, un importante biocatalizzatore necessario alla biosintesi dei derivati dell’acido Folico, e perciò del DNA. Agiscono per competizione, al sito attivo, con il PAB, componente strutturale fisiologico dei derivati dell’acido Folico: il PAB viene incorporato nella molecola di acido Tetraidrofolico in for