Chimica farmaceutica - i chinoloni

Indice generale

INDICE GENERALE II

INTRODUZIONE III

CAPITOLO 1 6

• 1.1 – Struttura generale ______________________________________ 7
• 1.2 Fluorochinoloni di prima generazione ________________ 8
• 1.3 Fluorochinoloni di seconda generazione ____________ 10
• 1.4 Fluorochinoloni di terza generazione _______________ 11

CAPITOLO 2 12

• 2.1 – Generalità _______________________________________________ 13
• 2.2 Modifiche strutturali della molecola _______________ 14
• 2.2.1 Posizione 1 _______________________________________________ 14
• 2.2.2 Posizione 2 _______________________________________________ 15
• 2.2.3 Posizione 3 e 4 ____________________________________________ 15
• 2.2.4 Posizione 5 _______________________________________________ 15
• 2.2.5 Posizione 6 _______________________________________________ 15
• 2.2.6 Posizione 7 _______________________________________________ 15
• 2.2.7 Posizione 8 _______________________________________________ 16
• 2.3 Caratteristiche molecolari della DNA girasi ________ 17
• 2.3.1 Ciclo della DNA girasi _________________________________ 17
• 2.3.2 Ruolo della subunità GyrB ___________________________ 18
• 2.3.3 Ruolo della GyrA _______________________________________ 20
• 2.4 Interazione DNA-chinoloni ______________________________ 22
• 2.5 Complesso DNA-girasi-chinolone _______________________ 25
• 2.6 Conclusioni ________________________________________________ 27

BIBLIOGRAFIA 28

Introduzione

Pur essendo stati introdotti per la prima volta sul mercato americano circa cinquant’anni fa, i Fluorochinoloni vengono considerati ancora oggi dei farmaci innovativi.

Originariamente, la loro struttura chimica di base proviene dall'acido nalidissico, un derivato prodotto dalla sintesi della clorochina, una delle molte sostanze studiate negli USA contro la malaria subito dopo la 2° guerra mondiale.

I primi derivati sono stati l’acido ossolinico e l’acido pipemidico ed il loro impiego era limitato alle infezioni del tratto urinario. Successive modifiche alla sua struttura molecolare ne hanno allargato lo spettro di attività antibiotica e modificato la farmacocinetica. Il motivo di questo loro successo può essere riassunto schematicamente nelle seguenti note:

• I Fluorochinoloni costituiscono una classe di antibiotici con uno spettro d’azione antibatterico tra i più ampi di tutti gli antibiotici.
• Presentano il vantaggio di poter essere somministrati, almeno nella maggior parte dei casi, per via orale e di essere altrettanto efficaci, rispetto ad altri somministrati per via sistemica.
• Sono commercialmente più economici rispetto ad altri classi di antibiotici.
• Presentano una bassa tossicità.
• Le ultime generazioni di Fluorochinoloni rientrano pienamente nei protocolli clinici per la cura ospedaliera o effettuata in CAP per malattie dell’apparato respiratorio in genere e più in particolare alcune forme gravi di Polmonite batterica, somministrandoli in associazione con antibiotici di altri classi.
• Pur essendo già stata segnalata l’insorgenza di un certo livello di farmacoresistenza batterica verso i Fluorochinoloni è già stata segnalata per alcuni ceppi batterici ma è da considerarsi, a differenza delle penicilline, ancora ferma a livelli di contenimento, inoltre sono note da tempo a questo proposito le linee guida che prevedono l’uso di questi farmaci combinato con altri antibiotici per abbassare questo rischio ed elevare il loro spettro d’azione antibatterico.
• Da tempo la sperimentazione clinica ha definitivamente imposto questo gruppo di farmaci tra le tre principali classi di antibiotici ad ampio spettro assieme alle Penicilline ed alle Cefalosporine.

I loro bersagli molecolari sono le Topoisomerasi batteriche di tipo II, generalmente la DNA girasi nei batteri gram-negativi e la Topoisomerasi IV nei batteri gram-positivi. Tali enzimi catalizzano il superavvolgimento negativo del DNA, che si realizza tagliando un’elica di DNA in punti specifici e facendo passare, poi, un’altra porzione di DNA attraverso il segmento precedentemente tagliato (anche chiamato “gate”), prima di “ricucirlo”. I chinoloni, formando un complesso stabile con la girasi e il frammento di DNA tagliato, inibiscono l’ultima fase di tale processo.

Il loro impiego clinico riguarda prevalentemente:

• Vie urinarie
• Malattie a trasmissione sessuale
• Patologie diarroiche
• Infezioni della pelle e parti molli
• Osteomieliti

Infezioni delle vie respiratorie superiori: i Fluorochinoloni non sempre sono considerati farmaci di prima scelta per questo tipo di patologie rappresentate, ad esempio, da Otiti medie, faringiti, tonsilliti e sinusiti. La sola infezione che in questo caso fa eccezione è costituita dall’Otite esterna necrotizzante, per la quale è richiesto un loro uso primario, in particolare la Ciprofloxacina, per la sua riconosciuta capacità di contrastare le infezioni sostenute dallo Pseudomonas Aeruginosa. Questa patologia ricade più frequentemente nei soggetti diabetici anziani.

Infezioni delle vie aeree inferiori: l’enoxacina, la fleroxacina e la Lomefloxacina si sono rivelate efficaci nel trattamento delle Polmoniti e delle bronchiti causate da Haemophylus Influenzae e dalla B. catharralis, ma non adatti nel contrastare le infezioni pneumococciche. I Chinoloni somministrati per via orale, tuttavia non sono consigliati come farmaci di prima scelta nelle infezioni respiratorie, mentre quelli impiegati per via intramuscolo, nei paesi dove sono stati messi in commercio in questa forma, possono svolgere un ruolo importante nel trattamento delle polmoniti nosocomiali e di quelle conseguenti ad infezioni polmonari di portatori di HIV(1).

Capitolo 1

Principi attivi

1.1 – Struttura generale

I fluorochinoloni sono i primi antibiotici interamente di sintesi; la loro struttura è costituita da un nucleo centrale altamente conservato, legato a gruppi laterali variabili nei vari derivati (fig.1). OR5 OR6 OHXR7 N8 R1

Fig. 1: Rappresentazione generale della struttura chinolonica

Come già visto, studi sulla clorochina hanno portato alla sintesi del primo farmaco di questa classe, usato un tempo come antisettico urinario (fig.2).

N CH3 O OCHN 3 ONH C NCl N 3 C H2 5

CLOROCHINA ACIDO NALIDISSICO

Fig. 2: Conversione della clorochina in acido nalidissico

Attualmente l’unica specialità a base di acido nalidissico presente in commercio è BETAXINA.

1.2 Fluorochinoloni di prima generazione

Dall’acido nalidissico sono stati ottenuti altri derivati: l’ACIDO PIPEMIDICO (fig.3) e la NORFLOXACINA, dalla quale si sono ottenuti a loro volta: CIPROFLOXACINA – OFLOXACINA – PEFLOXACINA - LOMEFLOXACINA.

Queste ultime cinque molecole appartengono alla classe dei fluorochinoloni di PRIMA GENERAZIONE (fig.4).

O O O OF FO- O-N N N N N NH N C H N C H2 5 2 5H C3 METILEPIPERAZINANORFLOXACINA PEFLOXACINAO OO O FF O-O- N N NN NN H NOH C CH3 3MORFOLINA CICLOPROPILECIPROFLOXACINAOFLOXACINA O OF O-H C3 N NH N C HF 2 5LOMEFLOXACINA

Fig.4: Struttura dei fluorochinoloni di prima generazione

O O O-NN N NH N C H2 5

ACIDO PIPEMIDICO

Fig.3: Struttura dell’acido pipemidico

I chinoloni di tale classe sono attivi prevalentemente sui batteri gram (-). Le spec