Chimica farmaceutica I

Chimica farmaceutica

La chimica farmaceutica, possiamo vederla da un punto di vista "analitico", ovvero, la finalità della chimica farmaceutica è quella di presentare e produrre sostanze che, fondamentalmente, devono essere dei farmaci, che possono essere utilizzati sia per prevenire le malattie, che per trattare le patologie.

Questo vale sia per gli umani che per gli animali (da allevamento o compagnia): ci sono farmaci a uso veterinario, ci sono farmaci umani che si usano anche negli animali, farmaci che sono adatti all’uso esclusivo nell’animale o farmaci ad uso esclusivo nell’uomo.

La chimica farmaceutica si occupa quindi dello studio dei farmaci, delle proprietà biologiche legate all’utilizzo dei farmaci, delle relazioni struttura-attività. Un aspetto importante è lo studio del metabolismo: questo ci dà sia l’efficacia del farmaco ma ci dà anche indicazioni su quelli che possono essere i rischi tossici del farmaco.

Una scienza multidisciplinare

La chimica farmaceutica è una scienza che si occupa dei farmaci ed è comprensiva di aspetti che riguardano la chimica, la biologia e la fisica. Nella chimica farmaceutica c’è un’interazione diretta, un interscambio dal punto di vista culturale con la farmacologia, la quale studia l’azione dei farmaci nei sistemi viventi.

Alla chimica farmaceutica sono correlate, come discipline:

• Farmacologia molecolare: mette in relazione le interazioni molecolari tra farmaco e strutture biologiche (enzimi, proteine) e queste interazioni generano un effetto farmacologico.
• Analitica farmaceutica: riguarda tutti i metodi di caratterizzazione, purificazione, definizione strutturale del composto, cioè del farmaco.

Strettamente correlato è l’aspetto tecnologico, cioè l’aspetto della tecnica farmaceutica e della biofarmaceutica: il farmaco è una molecola che ha un’attività biologica e terapeutica, ma questa molecola, per essere utilizzata come farmaco, deve essere formulata cioè deve essere messa in un sistema formulato (compressa, sciroppo, soluzione iniettabile).

Sempre legato all’attività dei farmaci, abbiamo l’aspetto della tossicologia che è l’aspetto di conoscenza della patologia. Tutti questi aspetti, nell’insieme, vanno a confluire con la medicina interna: usiamo un farmaco, del quale conosciamo gli aspetti biologici, chimici e fisici e poi ci confrontiamo con il paziente e andiamo a concludere in ciò che è definita medicina interna.

Definizione e studio dei farmaci

La chimica farmaceutica si occupa di:

• Progettare il farmaco
• Identificare farmaci nuovi
• Preparare i farmaci

I farmaci vengono definiti, in maniera molto generica, composti che sono attivi dal punto di vista biologico. La chimica farmaceutica si occupa:

• Dello studio delle loro proprietà
• Delle relazioni struttura-attività
• Del loro meccanismo d’azione, anche a livello molecolare
• Del loro meccanismo nutraceutico, cioè gli effetti benefici che hanno i nutrienti e che possono essere utilizzati per prevenire le patologie.

In alcuni alimenti sono state osservate delle proprietà positive, preventive, e in alcuni casi anche terapeutiche importanti.

Relazione tra struttura e attività

Nel 1869, il Trans. R. Soc. Edinburgh dà una definizione: non c’è nessun dubbio ragionevole che esista una relazione tra l’azione fisiologica di una sostanza e la sua composizione chimica. Brown dice che, per forza, c’è una relazione tra quella che è la struttura chimica di una sostanza e quello che è l’effetto fisiologico che questa sostanza genera quando è introdotta nel nostro organismo. C’è una relazione tra la struttura e l’attività.

Qui ci sono alcuni esempi di strutture chimiche che hanno attività diversa dal punto di vista farmacologico, cioè sono strutture diverse che hanno azioni farmacologiche diverse. Se, in queste strutture faccio una modifica strutturale, ottengo molecole con lo stesso tipo di attività. La morfina è un potente analgesico narcotico. Nella morfina si trova un gruppo amminico terziario, è una metil-ammina. Se il gruppo amminico terziario viene metilato ottengo un derivato quaternario e l’attività della morfina, che era analgesica, nella N-metilmorfina scompare e compare una nuova attività miorilassante.

La nicotina è un insetticida molto potente. È un’ammina terziaria e se viene metilata sull’azoto, otteniamo il derivato quaternario e questa N-metilnicotina diventa miorilassante. L’atropina è midriatica, ovvero, provoca la dilatazione della pupilla. Se andiamo a quaternarizzare l’azoto dell’atropina otteniamo la N-metilatropina e avremo un’azione miorilassante. In realtà, non basta andare a formare il sale quaternario per avere l’azione miorilassante: dobbiamo vedere nella struttura delle morfina, nicotina e atropina, se c’è qualche relazione strutturale più complicata.

Possiamo dire che nella quaternarizzazione della metilmorfina, se consideriamo il gruppo amminico quaternario, rispetto alla distanza che ha con il fenile e poi l'andiamo a cercare sulla struttura delle altre molecole, noteremo una certa relazione di distanza e di configurazione strutturale, che può mettere vicini questi gruppi per dare l’azione miorilassante. Ci sarà un recettore, che è una struttura molecolare biologica presente nel nostro organismo e che riconosce questi gruppi e che da quel tipo di azione.

Definizione IUPAC

C’è una definizione che riguarda la chimica farmaceutica: essa, per la IUPAC, si occupa della scoperta, dello sviluppo, dell’identificazione ed interpretazione del meccanismo molecolare di composti biologicamente attivi. Il farmaco, per la IUPAC, costituisce il soggetto di studio più importante. Ricordiamo che la chimica farmaceutica non è soltanto lo studio del farmaco.

Molecole, anche biologiche, che hanno effetti farmacologici, sono di interesse della chimica farmaceutica. La chimica farmaceutica si occupa anche di studi per l’identificazione, la sintesi ed il metabolismo dei farmaci e dei composti ad essi correlati. Quando un farmaco subisce un metabolismo viene biotrasformato in altro: il metabolismo ha un ruolo importante nella detossificazione degli xenobiotici. Farà in modo che queste sostanze siano meno tossiche per l’organismo.

Nella biotrasformazione può accadere che qualche molecola venga trasformata in qualcosa che è più tossico del farmaco stesso oppure la molecola introdotta, non sia biologicamente attiva e verrà metabolizzata e trasformata in qualcosa che è biologicamente attivo. È il caso dei profarmaci. Possono formarsi dei metaboliti del farmaco che sono ancora più potenti nell’effetto farmacologico rispetto al farmaco di partenza.

Definizione di farmaco

Il farmaco è una sostanza chimica, non per forza deve essere una sostanza di natura chimico-organica, nel senso di sintesi. Ad esempio, un anticorpo è una proteina ed è una sostanza chimica. Il farmaco è quindi una sostanza chimica che deve essere formulato opportunamente per essere utilizzato come farmaco: viene inserito insieme a eccipienti, solventi, un qualcosa che lo renda più biodisponibile o adatto per l’uso, quindi è formulato. Inoltre, il farmaco deve essere in grado di provocare un effetto farmacologico nell’uomo o nell’animale.

Ci sarà:

• Un ambito che riguarda la chimica farmaceutica e quindi riguarda l’analisi dei farmaci;
• Un ambito di formulazione che riguarda la tecnologia farmaceutica;
• Un ambito di farmacologia che riguarda gli effetti farmacologici.

Scopi dei farmaci

I farmaci possono essere utilizzati per vari scopi:

• Azione preventiva: utilizziamo sieri e vaccini;
• Trattamento delle infezioni con l’uso di antibiotici o chemioterapici;
• Blocco temporaneo di una funzione fisiologica, grazie all’uso di anestetici locali e contraccettivi;
• Correzione di una funzione fisiologica alterata: antiipertensivi, antiaritmici;
• Somministrazione di elementi di cui l’organismo è carente, come le vitamine, sali, ormoni, preparati proteici;
• Farmaci per la detossificazione dell’organismo, sono gli antidoti;
• Farmaci come agenti diagnostici, cioè gli strumenti che vengono utilizzati per studiare la funzionalità dell’organismo e l’utilizzo di mezzi di contrasto. Questi sono farmaci con caratteristiche diverse dal farmaco normale. Anche l’ambito diagnostico è un ambito farmaceutico.

Classi di farmaci

Le principali classi di farmaci sono:

• Farmaci antiinfettivi: chemioterapici (si ottengono per via sintetica, chimica. Ad es. il Fluorochinolonico) o antibiotici (sono prodotti naturali. Sono prodotti da microrganismi. Ad es. la Penicillina).
• Farmaci agenti sul sistema nervoso.
• Agenti farmacodinamici, cioè farmaci che agiscono sui processi dinamici dell’organismo, come ad esempio, sul sistema cardiovascolare, sull’apparato respiratorio e sull’apparato gastrointestinale.
• Farmaci che funzionano sulle funzioni endocrine e nelle malattie metaboliche come gli antinfiammatori, antidiabetici, antiaritmici, antilipemici.

Questo è un grafico che riporta le percentuali differenti, riguardo l’origine dei farmaci. La maggioranza dei farmaci sono farmaci di sintesi. Il biotecnologico è il 20% anche se il dato è in crescita. Ci sono derivati da piante, cioè di origine naturale. Ci sono i farmaci semi-sintetici: viene preso un prodotto naturale, si modifica chimicamente e si ottiene il prodotto di semisintesi, poiché la parte di sintesi chimica è stata fatta su una porzione di molecola di origine naturale. Ci sono farmaci che sono minerali e alcuni che derivano dall’animale, altri da microorganismi.

Farmaci essenziali

Tra questi farmaci l’OMS ha stabilito che ci sono 350 farmaci essenziali. I farmaci essenziali sono quelle molecole che hanno attività biologica e che sono in grado di soddisfare le esigenze sanitarie della maggior parte della popolazione. L’interesse industriale, lo sviluppo più grande, è su questo ambito qui, ma non significa che bisogna dimenticarsi delle malattie rare o delle patologie che hanno poca rilevanza sulla popolazione. Vanno curate in entrambi i casi.

Origine dei farmaci

Le origini possono essere:

• Prodotti biologici di origine naturale: sia da animali, piante che microorganismi. Sono state isolate molecole chimiche che hanno un’attività farmacologica.
• Prodotti di sintesi chimica.
• Prodotti biologici ottenuti mediante le biotecnologie farmaceutiche.

Esempi di principi attivi di origine naturale

• L’atropina origina dalla pianta Atropa belladonna e l’applicazione terapeutica è un antispastico.
• La calcitonina veniva estratta dal salmone ed è un antiipercalcemico.
• I cannabinoli, che si trovano nella Cannabis sativa, sono analgesici.
• La cocaina che troviamo nelle foglie di coca è un anestetico locale.
• Il curaro che si trova nelle piante della specie Strychnos, è un rilassante muscolare.
• La digitossina si trova nelle foglie di Digitalis purpurea ed è un cardioattivo.
• L’eparina si trova nella mucosa intestinale del maiale ed è un antitrombotico.
• Gli inibitori dell’ACE si trovano nel veleno di serpente e sono antiipertensivi, sono proteine.
• L’insulina si recuperava dal pancreas del maiale ed è un antidiabetico.
• La morfina la troviamo nel papavero da oppio ed è un analgesico.
• Il paclitaxel si trova nella corteccia dell’albero del tasso ed è un antitumorale.
• La penicillina, si ricava dal fungo Penicillium notatum, è un antibiotico.
• La teofillina si ricava dalla foglie del tè ed è un antiasmatico.
• La vincristina si trova nella pianta del Vinca rosea ed è un antitumorale.

Farmaci biotecnologici

Sono dei farmaci che si producono utilizzando dei bioreattori che contengono dei sistemi viventi (funghi, batteri). Attraverso i bioreattori si ottengono questi farmaci biotecnologici che hanno struttura molto complessa. Il costo di produzione, una volta messa a punto la via biosintetica, può essere abbattuto. Sono molecole che si possono produrre per via sintetica chimica ma a costi enormi e con rese bassi. Utilizzando, invece, sistemi enzimatici, sistemi cellulari riusciamo a produrli a costi bassi.

Il primo farmaco ottenuto per ingegnerizzazione di un sistema vivente (batterico) è stata l’insulina, approvato dalla FDA nel 1982. L’ormone della crescita, prima veniva estratto dai cadaveri ma poi fu ottenuto per via biotecnologica.

Contesto importante

C’è un contesto importante da tener conto: Il farmaco deriva dal greco “Pharmakon" che significa principio attivo e significa rimedio. Pharmakon, in greco, significa anche veleno. Paracelso, nel XV secolo, disse: “tutto è veleno niente è veleno. È la dose che discrimina il farmaco dal veleno”.

Ad esempio, il sale da cucina, in teoria, non è pericoloso. Se ingerisco una quantità enorme di sale potrebbe portare ad avvelenamento o morte. Una sostanza che, apparentemente è innocua, presa a dosi non normali può essere letale. Questa definizione introduce il concetto di dose.

Nello sviluppo razionale di farmaci di sintesi è stata ricreata, nel 1910, l’arsfenamina che è un agente arsenicato antiprotozoale. Questo composto fu selezionato tra 600 composti differenti, sulla base dell’indice chemioterapeutico: ovvero, il rapporto tra la minima dose terapeutica e la massima dose tollerata.

Tenendo conto della variabilità individuale, oggi, invece di utilizzare l’indice chemioterapeutico, siamo passati allo studio dell’indice terapeutico (IT). L’indice terapeutico mette in relazione la DL₅₀ con la DE₅₀ => DL₅₀/DE₅₀= IT. LD₅₀ è la dose letale richiesta per uccidere il 50% degli animali testati. ED₅₀ è la dose che produce un’effettiva risposta terapeutica nel 50% degli animali campione.

Se l’indice terapeutico è alto, significa che la DL₅₀ è un numero molto grosso mentre la DE è molto piccola. Più è alto l’indice terapeutico più siamo sicuri di avere una molecola meno tossica. Ogni farmaco ha una DE₅₀ ma presenta anche una DL₅₀. Possiamo costruire delle curve che mettono in relazione la DL₅₀ e la DE₅₀.

Questo è uno studio di un farmaco con effetto ipnotico-sedativo. Farmaci di questo tipo, se vengono utilizzati oltre la dose efficace, rischiano di indurre morte. Dall’azione ipnotico-sedativa si passa all’azione anestetica generale e da questa possiamo avere inibizione del tronco encefalico e quindi inibizione della respirazione, blocco cardiaco e morte del paziente. Più distanti sono le curve, la curva di tossicità/mortalità, in questo caso, più si allontana dalla curva di efficacia, più l’indice terapeutico è alto, meno rischio ho. Si parla di margine di sicurezza MS: è la DL₁ rispetto alla DE₉₉. La DL₁ è quando il primo animale, a quella dose, muore. La DE₉₉ significa che ho il 99% di popolazione che ha l’effetto farmacologico. Il margine di sicurezza deve essere un valore molto maggiore di 1.

Curva di dose e risposta

Se consideriamo l’aumentare della dose del farmaco rispetto alle percentuali di pazienti che rispondono, andiamo a definire le curve per l’effetto letale. Tra l’effetto terapeutico e l’effetto letale, c’è un’altra curva, che è la curva per l’effetto tossico. Tutti i farmaci hanno un effetto tossico.

La dose tossica (TD₅₀) è la dose in grado di generare uno specifico effetto tossico nel 50% della popolazione dei pazienti. La concentrazione efficace 50 (EC₅₀) è la concentrazione di un dato farmaco, la dose di un dato farmaco che è in grado di produrre il 50% dell’effetto massimale, legato all’attività di quel farmaco. Rappresenta la potenza d’azione del farmaco. Tra più farmaci che sono interagenti sullo stesso sistema recettoriale, il più potente è quello che ha valore di EC₅₀ più piccolo; significa che ha una dose più bassa e darà questo effetto di efficacia al 50%.

LC₅₀ è un dato che non è etico, non lo consideriamo in ambito del farmaco, ma dobbiamo sapere che c’è. È la concentrazione di una sostanza tossica in grado di uccidere il 50% della popolazione campione in un dato periodo di esposizione.

Cenni storici

Dal punto di vista storico ci sono delle memorie che partono dall’epoca assiro-babilonese, dove ci sono documenti (2000 a.C.) che riportano l’utilizzo di un qualcosa che viene usato in terapia. I cinesi nel 1000 a.C, praticavano l’agopuntura. Al tempo dei greci, 120 a.C., c’erano dei templi dedicati al culto di Esculapio, considerato una divinità nella cura della medicina.

I romani, prendendo la tradizione greca, hanno importato questi sacerdoti a Roma, nel 300 a.C. e da questi, sono nati dei simbolismi come il Caduceo (bastone alato con due serpenti ed è il simbolo del farmacista) e il bastone di Esculapio (ricorda le figure mediche, è un bastone con un serpente. Il serpente rappresenta il terapeutico). Ippocrate, nel 400 a.C., aveva iniziato a fare delle analisi di confronto dei pazienti nelle patologie. Nacquero, poi, le scuole di Alessandria nel 300 a.C., che iniziarono a fare una certa distinzione tra quella che era l’arte farmaceutica.