Chimica farmaceutica - le cefalosporine

Cefalosporine

1. Introduzione

Le Cefalosporine rappresentano una classe di antibiotici ampiamente utilizzata in terapia grazie all’ampio spettro d’azione, alla favorevole azione battericida, al basso indice terapeutico (in quanto battericide solo sull’organismo infettante) e alla capacità di raggiungere la sede d’infezione.

Prima fonte della classe delle Cefalosporine fu il Cephalosporium acremonium (Acremonium chrysogenum) isolato nel 1945 da G. Brotzu a Cagliari. Da questo micete fu estratta la Cefalosporina C, capostipite naturale della famiglia delle Cefalosporine, che si rivelò subito interessante per il suo spettro di attività ampio, in quanto attiva sia verso i batteri Gram+ che verso i Gram-; inoltre, rispetto alla penicillina G, presentava il vantaggio di essere resistente alle β-lattamasi. In realtà, essa non trovò applicazione in sede terapeutica, ma fu di enorme interesse industriale per produrre l’acido 7-aminocefalosporanico, composto base per l’ottenimento delle Cefalosporine semisintetiche di uso clinico.[2]

Cefalosporina C

L’acido 7-aminocefalosporanico (7-ACA) è un composto biciclico provvisto di una struttura diidrotiazino-β-lattamica (Fig. 1); si prepara dalla Cefalosporina C (facilmente ottenuta per fermentazione) attraverso metodi chimici, visto che le amidasi batteriche non sono capaci di scindere il legame amidico della catena laterale. Le varie Cefalosporine si ottengono per acilazione del 7-ACA, eventualmente seguita da modifiche secondarie.[1]

Anello diidrotiazinico
Anello β-lattamico

Fig. 1. Acido 7-aminocefalosporanico
Fig. 2. Struttura generale delle Cefalosporine 1

La realizzazione di questi antibiotici si è susseguita nel tempo, e ciò ha consentito di classificare le Cefalosporine in farmaci di 1^a, 2^a, 3^a e poi anche di 4^a generazione, in base al loro spettro antibatterico verso i bacilli Gram-.

• Le Cefalosporine di 1^a generazione hanno maggiore affinità per PBP di stafilococchi, sono le più attive contro Gram+ e hanno uno spettro antibatterico più ristretto per Gram- rispetto a quelle di 2^a generazione.
• Le Cefalosporine di 2^a generazione sono più attive contro i Gram- rispetto a quelle di 1^a generazione. Cefossitina, Cefmetazolo, Cefotetan e Cefurossima sono resistenti alle β-lattamasi di Gram-.
• Le Cefalosporine di 3^a generazione hanno maggiore affinità per PBP di enterobacteri, maggiore capacità di superare la membrana esterna dei Gram-, sono più attive e hanno uno spettro antimicrobico ancora più ampio contro Gram-, sono più stabili alle β-lattamasi di Gram- e sono meno attive di quelle di 1^a generazione contro batteri Gram+.
• Le Cefalosporine di 4^a generazione hanno uno spettro d’azione molto ampio, un’alta affinità per il bersaglio e un’elevata resistenza all’azione idrolitica da parte delle β-lattamasi. Sono usate per infezioni scarsamente sensibili alle Cefalosporine più vecchie.[1]

La progressiva evoluzione della famiglia delle Cefalosporine ha quindi ampliato lo spettro antibatterico iniziale che risultava essere limitato ai batteri Gram+, escluso l’enterococco ed a pochi Gram-, inducendo un ampio spettro d’azione anche sui germi produttori di β-lattamasi e sui germi “difficili”, quali Pseudomonas, Serratia, Bacteroides.[2]

Nelle tabelle seguenti sono riportate le cefalosporine attualmente usate in terapia. [1]

Cefalosporine di 1^a generazione

R1 R3 R4
S O CH H Cefalotina
3OS S CH 3 H Cefazolina
N N NN N S SN H Ceftezolo
N N Continua… 2
S O CH 3 H Cefapirina
N OCH H Cefalessina
3H NH 2H O CH H3 Cefadroxil
H NH 2 H Cefradina
CH 3H NH 2

Cefalosporine di 2^a generazione

R1 R3 R4
H O S H Cefatrizina
NHN NH NH 2 H Cefprozil
O NH 2 H Cefmandolo
OH OHO O NH H Cefurossima
2ON OCH 3 H Cefaclor
ClH NH 2 Continua… 3
COOHS N N H Ceforanide
N NNH 2 SO H3S N H Cefonicid
NH N NOH

Cefamicine di 2^a generazione (R = OCH3)

2R1 R3 R4
S O NH2 H Cefossitina
OO S CH 3S S N H Cefotetan
H N2 NN NO OH CH 3S N H Cefmetazolo
S NN N N

Cefalosporine di 3^a generazione

R1 R3 R4
H Cefotassima
O CH 3S OH N2 N H Ceftisossima
HN CH3OCH 3 S N NH H Ceftriaxone
N CH 2O Continua… 4
SH N H2 + Ceftazidima
NN COOHCH 3N O CH 3S COOHS S H Cefodizima
H N2 N NN OCH CH3 3SH N2 N H Cefissima
N COOHOHO CH3S N N H Cefoperazone
H NH O N NOO N N CH3SH N2 H Ceftibuten
HN COOHSH N2 H Cefetamet
CHN 3N OCH 3S H Cefdinir
H N CH22 N N OH

Cefalosporine di 4^a generazione

R1 R3 R4
S N OH N2 H Cefclidina
N NH 2+N NOCH3 Continua… 5
H C H Cefepima
3 +NSH N2 N H Cefpirone
N +NOCH 3 +N H Cefoselis
NH 2N OH

2. Meccanismo d’azione

2.1. Inibizione transpeptidazione

Il meccanismo d’azione delle Cefalosporine consiste in un’inibizione della sintesi della parete cellulare batterica per interferenza sul processo enzimatico di transpeptidazione, che catalizza la formazione delle reticolazioni polimeriche peptidoglicaniche (Fig. 3).[1-2]

Fig. 3 Struttura del Peptidoglicano.[1]

La biosintesi del peptidoglicano può essere schematizzata in 3 stadi:

Il I° stadio, consiste nella produzione di unità base UDP-acetilglucosamina e UDP-muramil-pentapeptide, dentro il citoplasma.

Il II° stadio, procede con la condensazione delle unità base e il loro trasferimento sulla struttura peptidoglicanica in fase di formazione, a livello della membrana cellulare batterica.

Il III° stadio, coinvolge la formazione di legami trasversali (cross-linking) fra le catene peptidoglicaniche neoformate (Fig. 4). 6

Fig. 4 Cross-linking.[1]

Quest’ultimo stadio, che si compie al di fuori della membrana citoplasmatica, è catalizzato da una transpeptidasi, enzima che usa un ossidrile serinico per attaccare la penultima unità di alanina formando un legame covalente, mentre l’alanina terminale è allontanata. Il complesso enzima-peptidoglicano è attaccato dal gruppo amminico terminale dell’unità pentaglicinica adiacente, che rigenera il sito attivo della transpeptidasi rendendolo disponibile per l’ulteriore azione catalitica e produce un nuovo legame ammidico che lega fra loro le due catene adiacenti (Fig. 5).[2]

Fig. 5 Meccanismo catalitico delle Transpeptidasi batteriche.[1] Continua… 7

Gli antibiotici β-lattamici funzionano da inibitori irreversibili delle transpeptidasi batteriche. Modelli stereochimici dimostrano che la loro struttura mima il frammento Acetil