Chimica farmaceutica - aminoglicosidici

Introduzione

Gli aminoglicosidi sono degli inibitori della sintesi proteica, che, nonostante presentino una maggiore tossicità rispetto ad altre classi di antibiotici, sono farmaci molto utili nelle infezioni causate da batteri aerobi Gram negativi, e due di loro, quali, Streptomicina e Kanamicina, sono considerati farmaci di seconda scelta per il trattamento della tubercolosi, soprattutto quando il batterio è resistente a più farmaci.

Vi sono invece farmaci come, Neomicina e Paramomicina, che a causa della loro elevata nefrotossicità, vengono utilizzati solamente per uso topico oppure nel trattamento delle infezioni non invasive del tratto gastroenterico in virtù del mancato assorbimento dopo somministrazione orale. Vengono inoltre usati prevalentemente in ambito ospedaliero nel trattamento di infezioni gravi, in associazione con un secondo antibiotico (betalattamine).

In rapporto alla loro struttura chimica, gli aminoglicosidi presentano un numero variabile di gruppi amminici primari e un numero di gruppi idrossilici. Entrambi, servono da sito per gli enzimi batterici (N - acetiltransferasi, O-fosfotransferasi, O-adeniltransferasi, che determinano l’inattivazione degli aminoglicosidi), e conferiscono una maggiore proprietà chimica. Sono dei composti policationici, la cui polarità è in parte responsabile delle proprietà farmacocinetiche condivise da tutti i membri del gruppo.

La loro polarità comporta l’idrosolubilità e di conseguenza dopo somministrazione orale vengono scarsamente assorbiti, per questo motivo, sono maggiormente somministrati per via parenterale (I.M., E. V.) o per via topica, o attraverso lavaggi peritoneali, o gocce da somministrare direttamente nell’orecchio. Inoltre a causa di questa idrosolubilità non passano la barriera emato-encefalica e di conseguenza eccetto nei neonati, non presentano effetti a livello del sistema nervoso centrale, e sono esclusi anche dall’occhio.

Essendo delle basi forti, il loro optimum di attività è a pH 7.5-8, di conseguenza, in caso di infezioni urinarie si alcalinizzano le urine. Gli aminoglicosidi hanno un basso peso molecolare variabile tra 300 e 1000 e in terapia sono usati sotto forma di solfato.

A causa della incapacità di attraversare facilmente le membrane, la distribuzione è relativamente scarsa, per cui i germi fagocitati, non possono essere raggiunti. La diffusione tissutale è debole e limitata esclusivamente ai liquidi extracellulari, con un volume di distribuzione di 14-20 litri. Gli aminoglicosidi possono attraversare la barriera placentare, accumulandosi nel liquido amniotico.

Debole è invece la diffusione nel pus, (dove questi farmaci sono inattivi a causa del pH acido) nella prostata, nel tessuto osseo, nelle secrezioni bronchiali, nell’umor acqueo e nella bile. A livello della corteccia renale, le concentrazioni ematiche possono raggiungere da 10 a 50 volte quelle sieriche. L’emivita è di circa 2, e cresce fortemente nei pazienti con insufficienza renale. Gli aminoglicosidi presentano una fissazione alle proteine plasmatiche molto debole (< 30% per la streptomicina, < 5 % per gli altri) ed un’assenza di biotrasformazione metabolica.

La scarsa metabolizzazione porta così, alla loro eliminazione in forma attiva. L’eliminazione è per via renale essenzialmente, è rapida, ed avviene sotto forma attiva, mediante filtrazione glomerulare (questa è la caratteristica dei farmaci altamente polari e poco liposolubili). Mentre, gli aminoglicosidi veicolati dai liposomi, presentano una più lenta eliminazione per via renale. La clearance renale è vicina alla clearance della creatinina (80 - 120 ml/min).

Questi antibiotici perciò, hanno un range terapeutico ristretto tra concentrazioni subottimali e concentrazioni tossiche (nefro- ed ototossiche). Inoltre gli aminoglicosidi (Neomicina) per via orale hanno un effetto ipocolesterolemizzante dovuto ad un aumento dell’escrezione del colesterolo fecale.

Effetti in seguito a somministrazioni di aminoglicosidi

• Effetti acuti da sovradosaggio, ovvero gravi lesioni renali, depressione respiratoria, depressione midollare e coma.
• Effetti cronici, che possono essere diversi, ovvero:

1) Nefrotossicità: È un effetto dose - dipendente ed è dovuta all’accumulo degli aminoglicosidi nella corteccia renale, a livello delle cellule tubulari, dove questi farmaci raggiungono nei lisosomi intracellulari concentrazioni molto alte, presentando un’emivita più lunga per una perturbazione del metabolismo dei fosfolipidi tubulari.

2) Ototossicità: L’ototossicità è il risultato della progressiva distruzione delle cellule sensoriali vestibolari e cocleari. Il sintomo iniziale dell’ototossicità è il tinnito. Il meccanismo generalmente accettato è il legame dell’aminoglicoside sui fosfolipidi (fosfatidil - inositolo) della membrana cellulare.

Tutti questi aspetti del farmaco (cinetica e meccanismo d’azione), sono stati spesso oggetto di studi sperimentali, attraverso i quali si cercava, e si cerca ancora, di trovare quella forma farmaceutica più attiva e meno tossica dell’antibiotico, per garantire al massimo la sicurezza delle somministrazioni. [2,3,4,5]

Principi attivi

Gli aminoglicosidi sono dei farmaci antimicrobici, che come è intuibile dal loro nome, sono costituiti da due o più aminozuccheri uniti attraverso un legame glicosidico ad un nucleo esoso (aminociclitoli), che generalmente si trova in posizione centrale.

Gli aminozuccheri più importanti presenti nelle diverse strutture sono: streptosio; ribosio; glucosamina; purpurosamina; neosamina B (Fig.1).

- HOH C O OH₂ OHH O ribosioCH₃NH-CH OH OHO OCH H O₃ NH OH₂ H C₃ NHCH₃purpurosamina garosaminaR''-H C OHO R=R' OH; R'' = NH 6-Glucosamina₂ 2R'=R''OH; R = NH 2-Glucosamina₂R=R'' OH; R' = NH 3-GlucosaminaH O R ₂R=NH ; R'=OH; R''=NH Neosamina B₂ 2R'Fig. 1

Gli aminociclitoli invece sono principalmente due:

• Streptidina, per la streptomicina e la diidrostreptomicina.
• 2 - desossistreptamina, per gli altri aminoglicosidi (Fig.2).

OHOH NHH N ₂₂ HH NHH NNN NHH N₂₂ 2₂NHNH H O OHH O H OOH OHOHOH OHStreptaminaStreptidina 2 Deossi-streptaminaFig.2.

A questa struttura generale degli aminoglicosidi, fa eccezione la Spectinomicina, che pur non avendo un aminozucchero legato all’aminociclitolo, ma una struttura policiclica, viene inserita nel gruppo dei farmaci aminoglicosidici, per le sue proprietà farmacocinetiche; grazie alla sua struttura non presenta i tipici effetti collaterali del gruppo, ovvero nefrotossicità ed ototossicità.

Un’altra importante caratteristica di questi farmaci è che pur essendo degli antimicrobici, inibitori della sintesi proteica, non hanno un’azione batteriostatica, bensì un’azione battericida.

Considerando la struttura chimica, possono essere classificati in base al nucleo centrale, ovvero all’aminociclitolo, e abbiamo:

• Se il nucleo centrale è la Streptidina abbiamo: Streptomicina e Desossistreptomicina (strutture 1-2).
• Se è la 2-desossi-streptamina possiamo ulteriormente dividere questo in due gruppi, in base agli zuccheri costituenti che possono essere legati o meno al nucleo desossistreptamina, su atomi di carbonio adiacenti.