Chimica farmaceutica 2 - Terza parte

Legenda

00) Legenda 219) SNP Para-Orto 320) Antipertensivi 12521) Antianginosi 19422) inibitori PDE 21123) Antiaritmici 21924) Farmaci per l’apparato respiratorio 22925) Farmaci per la visualizzazione di organi 24326) Vitamine 259

LEGENDA

• Steroidi Arancio
• Glicosidi Fucsia
• Insulina in Marrone
• 1a Diuretici Azzurro
• Anestetici Verdeacqua
• FANS + antigottosi Rosso
• Antistaminici Grigio
• Farmaci del SNC Blu
• Sedativo ipnotici Blu verdescuro
• Anticonvulsivanti Blu rosa
• Ansiolitici Blu
• Lina Antischizofrenici
• Antiparkinson
• Analgesici narcotici Blu amaranto
• Allucinogeni Blu fucsia
• Anti-Alzheimer Blu verdechiaro
• Antidepressivi Blu viola
• Farmaci del SNP Rosa
• Antipertensivi Giallo
• Antianginosi1 Giallo
• Inibitori PDE Indaco
• Antiaritmici Giallo
• F. apparato respiratorio Indaco
• F. visualizzazione di organi Nero
• Vitamine Arcobaleno

= informazione non fondamentale

main = informazione importante, da sapere

imp

Sistema periferico nervoso

È un sistema organo-effettore quindi è molto più semplice del SNC: non ci sono neuroni che si parlano tra di loro ma il neurone interagisce direttamente con l’organo effettore.

Nel trovare farmaci per questo sistema ci saranno però dei problemi di selettività, dal momento che ogni organo è caratterizzato da un suo sottotipo recettoriale: è complesso trovare sostanze che agiscano su un solo sottotipo recettoriale.

Il SN periferico si distingue in

• Autonomo —> il segnale parte dal centro, arriva ai gangli del midollo spinale e viene poi inoltrato agli organi effettori. La trasmissione dal SNC ai gangli è interamente sotto controllo colinergico (ACh) mentre la trasmissione postgangliare può avvenire tramite NA (parasimpatico), A (simpatico) o ACh. Questo implica che i sistemi simpatico e parasimpatico sono sempre sotto controllo colinergico centrale.
• Somatico —> non sono previsti gangli ed è regolato dall’ACh. Controlla la muscolatura striata.

Rappresentazione schematica del SN periferico autonomo:

Tutto l’organismo è sotto controllo dei due sistemi ortosimpatico (in genere stimolante) e parasimpatico (in genere deprimente).

I sistemi ortosimpatico e parasimpatico sono più complessi di come vengono rappresentati nell’immagine sovrastante:

• Parasimpatico —> 2 sottotipi recettoriali, muscarinici e nicotinici, ciascuno dei quali suddiviso in ulteriori diversi sottotipi recettoriali.
• Ortosimpatico —> 2 sottotipi recettoriali, α e β, a loro volta suddivisi in ulteriori sottotipi.

La stimolazione o l’inibizione dei recettori dei due sistemi può esser fatta per via diretta (agendo sui recettori) o indiretta (utilizzando inibitori del reuptake o delle vie metaboliche).

Sostanze in grado di stimolarli si chiamano di parasimpatico- o ortosimpatico mimetici.

Sostanze in grado di inibirli si chiamano parasimpatico- ortosimpatico-litici.

Non sempre tutti i farmaci mimetici e i lici sono farmacologicamente rilevanti (es. antagonisti β2 non sono utili).

SN parasimpatico

Parliamo quindi di acetilcolina.

I recettori per l’acetilcolina vengono classificati in due tipologie, nicotinici e muscarinici, sulla base dell’interazione con due sostanze naturali: nicotina e muscarina. Ultimamente c’è tanta attenzione sui recettori nicotinici, che possono essere anche di tipo neuronale.

Muscarina e nicotina sono entrambe molecole otticamente attive mentre l’acetilcolina non lo è. Tuttavia ACh è caratterizzata da una sua particolare struttura conformazionale attiva.

f interazioni elettrostatiche mmmm motivi elettronici sterili sugli prevalgono

Per determinare quale conformazione lega realmente il recettore sono stati creati analoghi dell’ACh a conformazione bloccata:

n muscarinici nicotinico vedi avanti più

Quindi la probabile conformazione che interagisce con il recettore muscarinico non è quella più stabile (cis), ma è la trans.

Recettori nicotinici

Sono recettori a canale ionico regolati da ligando, che regolano il flusso dello ione sodio.

canale

Può essere presente in diversi stati, tutti in equilibrio l’uno con l’altro:

L’ACh lega le subunità α, quindi più subunità α sono presenti nel recettore, più molecole di ACh servono per attivarlo completamente. Lo stesso discorso vale per le sostanze antagoniste.

Agata

I recettori nicotinici si distinguono in due macrofamiglie:

Dal momento che esistono diverse isoforme delle subunità α e β (come per il GABA), a seconda di come si assemblano si possono ottenere dei sottotipi recettoriali diversi:

po Iizia

Non sono quindi solamente di due tipi, gangliare e neuromuscolare, come si pensava inizialmente, ma anche di tipo neuronale.

A seconda del sottotipo recettoriale e quindi della localizzazione nell’organismo, hanno la capacità di modulare la liberazione di altri NT:

Proprio per questa loro caratteristica, i recettori nicotinici centrali svolgono un ruolo fondamentale in tante patologie del SNC.

Farmaci attivi sui nicotinici possono essere antagonisti (di due tipi) o nicotino-mimetici (diretti o indiretti). modo bloccano in toa specifico. msche parasi p

Si è tentato di individuare molecole farmacologicamente attive modificando il ligando naturale (ACh) e altre sostanze naturali:

Derivati di ACh

Qualsiasi modifica al gruppo trimetilammonio risulta in un calo di attività.

L’aggiunta di sostituenti in α mantiene l’attività nicotinica e riduce quella muscarinica. Se la sostituzione invece è fatta in β si perde attività nicotinica in ogni caso, ma se effettuata con configurazione S si ha anche un’incremento dell’attività muscarinica.

_nicotinico agonisti carbammati

Derivati della nicotina

È possibile la sostituzione dell’anello, ma è necessaria la presenza di un atomo di N nel ciclo, altrimenti non si ha attività (vedi fenile).

isossatolo Fa nicotina tutti dell'anello 4C 6C de metilati ETERI CIDINI PIRIALTRI AGONISTI c odiato effetti senza mm sintesi no enantioselective

Sarebbe un ottimo punto di partenza, ma non sono possibili molte modifiche della struttura.

Si è provato a lavorare piuttosto sull’espansione d’anello: correlata struttura o ha

Non terapeutiche applicazioni O

Evoluzione del modello farmacoforico per i recettori nicotinici α4β2:

Man mano che si andava avanti nella scoperta di nuovi composti, questo modello non riusciva più a spiegare la loro attività per i vari sottotipi recettoriali. Il modello è stato quindi modificato man mano venivano scoperti nuovi composti agonisti.

Dal 2004 i modelli farmacoforici ligand-based sono stati soppiantati dagli studi a raggi X.

Regia ganglio

A disuso totalmente in orale o se si sina so annega spaziatore ottengono dei bloccanti neuromuscolari

PACHICURARB I tad alti i muscoli anche dosaggi morte respiratori quaternaria salificata non guati

Sono tutte strutture caratterizzate da un azoto quaternario o uno salificato, oppure entrambi quaternari. Le molecole pancuronio, vecuronio, rapacuronio hanno attività simile ad atracuronio e mivacuronio pur avendo una struttura totalmente diversa perché conta la distanza tra i due atomi di azoto.

Nella tabella che segue sono indicati tutti i derivati che sono stati sintetizzati a partire dalla tubocurarina. Sono tutti inibitori competitivi, ad eccezione del sussametonio/succinilcolina che agisce invece con un modo diverso, per depolarizzazione dei recettori.

I pachicurari sono antagonisti non depolarizzanti. Sono competitivi reversibili: la diminuzione del legame della ACh determina una diminuzione dell’efficienza della trasmissione nervosa.

Determinano paralisi flaccida.

Leptocurari

Sono antagonisti depolarizzanti, ottenuti per semplificazione molecolare dei pachicurari.

La loro azione è diversa perché quando legano il recettore e la prima risposta che si ottiene è l’opposto di quella voluta; una depolarizzazione del recettore e quindi la contrazione della muscolatura. desensibilizzando il recettore questo non A desensibile ade più stimolo allo non risponde

Riassumendo, i bloccanti del recettore nicotinico (bloccanti neuromuscolari) sono di due tipi. Le sostanze utilizzate in ambito farmaceutico sono gli antagonisti non depolarizzanti.

di il cambia tipo paralisi spastica Laptocurari Flaccida pachiariari

Il capostipite degli antagonisti non depolarizzanti è la D-tubocurarina:

L’effetto della tubocurarina è una paralisi motoria che comincia dai muscoli oculari e coinvolge alla fine i muscoli respiratori. Riduce la pressione sanguigna per effetto sui gangli e per il rilascio di istamina (effetti minori con i bloccanti sintetici).

Viene usato come rilassante durante gli interventi chirurgici; in associazione in preanestesia.

Bloccanti depolarizzanti

la non per Succinilcolina questo però è usata ancora

Usi dei bloccanti depolarizzanti: non più utilizzati tranne la succinilcolina.

9 ACh Tubocurarina Schematizzazione del meccanismo NatiX d’azione degli antagonisti non L depolarizzanti. La tubocurarina blocca Il il recettore ma può essere spiazzata da 0000000 00000000 alte concentrazioni di ACh. lliiiiii oddionooooo della nicotinico Recettore neuromuscolare giunzione

Schematizzazione del meccanismo d’azione degli antagonisti depolarizzanti dai Succinilcolina Nat È èèooiaioo.io toooftpo oil IIIarizzata teoffzata Recettore nicotinico µ sulla giunzione neuromuscolare Fase II Fase I La membrana si ripolarizza ma il La membrana si depolarizza dando recettore è densensibilizzato luogo a una scarica iniziale che all’effetto dell’acetilcolina. produce fascicolazioni transitorie seguite da paralisi flaccida.

Recettori muscarinici

Sono recettori accoppiati alle proteine G e hanno quindi 7 domini transmembrana. Ne esistono 5 sottotipi: da M₁ a M₅.

M₁ M₃ M₅ <— accoppiati a proteine Gq ◂ M₂ M₄ <— accoppiati a proteine Gi ◂

Vecchia ipotesi di interazione ligando-recettore, basata sulle relazioni struttura attività:

531 42

La struttura cristallografica dei muscarinici non è ancora stata pubblicata. Quella che vediamo qui è stata determinata per omologia sulla base della struttura della rodopsina. daJ

Modello di binding moderno:

Effetti dei recettori muscarinici:

Potenzialità terapeutiche dei recettori muscarinici:

oknock.at il di rilascio autocoltori favoriscono sono altri In Nt Dopa questo caso P DIM g inibisce D Ma Se ACh inibendo Ma deprime su la si potenzia dopaminergic risposta di Si farmaci solo ma potenziali parla esistono non selettive sostanze ancora anticinatosici

Anche antistaminici usati gli come hanno azione anticolinergica è l'effetto topico perché di il rilascio insulina a aumentano indiretto da derivati ACh

Derivati di ACh

asosta di più alto A de meno potente campa ad a migliore qahia equipot no interesse farmacologico dei ia comma

Sintassi MENTA d Bromvr.az Quaterna Acetico rizzazione del Sintassi OBBETTANE d'fosgene menatacolina epidoridrinaproponica

Se si vuole ottenere il composto otticamente attivo, si parte da un alcool otticamente attivo:

ciao solfori metilazione isocianato esauriente saporib Derivati della MUSCARINA correlata confronto il ACh con impossibile amicale 1h2h 2h 1h2h 1h1h OH

Guardando le strutture si direbbe che sia necessaria la presenza dell’azoto quaternario, dell’ossigeno nel ciclo e dell’ossidrile. Facendo altri studi però si nota che solo la presenza dello zolfo impedisce l’attività (S non accettà né dona legami H): è quindi necessario avere accettore di legami H, un solo sito non 2 come ci si aspetta osservando la muscarina.

0AT1NI ChantMesi12 ossatiolani:

Sono stati creati degli altri derivati della muscarina, gli i primi due hanno attività agonista mentre i rimanenti hanno attività antagonista (l’aggiunta di una funzione aromatica porta da agonisti ad antagonisti). Nella tabella viene fatto notare che i rapporti eudismici delle coppie enantiomeriche sono diverse su recettori dell’ileo e del cuore di cavia: il che vuol dire che uno dei due enantiomeri ad esempio risulta più attivo dell’altro nell’ileo di 179 volte, ma nel cuore di sole 25 volte. Questo dato conferma che i recettori presenti in questi due organi appartengono a diversi sottotipi recettoriali.

Derivati della pilocarpina

Pllocarpina Della DERIVATI c basico imidazole Allocarpina Sintassi densa istidina su inversione l 802 di1 contea0142 tipo neri o Èè i Ho oratinatassorio dell deaenz.az sodico saletetrafuobo.at di emmoratosta decarisa non agente bene suo benzile mercante Forte Bei molto Red diastecoisan.cidi miscela 1 fisso è centro perché dall Itis deriva e iniziale

Derivati dell'arecolina

c minatossi inne

Per dare maggior stabilità metabolica e diminuire il pKa in modo da aumentare il passaggio attraverso la BEE. Sostituzione dell’estere con eterocicli. Il L’arecolina in condizioni fisiologiche si derivato migliore ottenuto è stato la presenta come base libera solo per il 17% xanomielina. del all'interno classica recettore D

Naossotremori

Sono gli inibitori della acetil colina esterasi. Inibendo l’enzima deputato al catabolismo dell’acetilcolina il risultato è un aumento dei livelli di neurotrasmettitore. Sono utili nell’Alzheimer, dove si ha un tono colinergico basso.

A differenza degli agonisti diretti la risposta farmacologica è del tutto aspecifica in quanto, alzando il livello di ACh, vengono attivati tutti i recettori muscarinici e nicotinici.

L’AChE è un’enzima serina: attacca la molecola di ACh, l’enzima si acetila e la molecola diventa colina. A questo punto l’enzima subisce una rapida idrolisi e viene ripristinato.

la da è abbastanza fila solaserina nucleo non per la attivare reazione 0o 0O

Il meccanismo di idrolisi dell’ACh prevede due attacchi nucleofili e due trasferimenti di protone con l’enzima acilato come intermedio.

• A. His-440 strappa un protone da Ser-200 formando un potente nucleofilo (Ser-O-)
• B. Attacco nucleofilo all’ACh con formazione dell’intermedio tetraedrico
• C. Dall’intermedio tetraedrico si ottiene l’AChE acetilata e la liberazione di colina
• D. Rapida reazione di idrolisi e rigenerazione dell’enzima.

è è checcnc i 70 013I cubisti lNao ioacetilcolina ho_Ii èI ch 0M laiI Ili cnn.tn 5colinaji ll L’indebolimento del legame della serina è favorito dal fatto che il glutammato attiva l’istidina, aiutandola nello strappare il protone alla Ser-200.i

Gli inibitori dell’AChE hanno svariati impieghi:

Nel malato di miastenia l’ACh viene liberata ma parte dei recettori colinergici sulla placca neuromuscolare sono bloccati da anticorpi. Per cercare di ottenere lo stesso livello di risposta dei pazienti sani bisogna aumentare la quantità di acetilcolina a livello della terminazione.

L’effetto del farmaco è topico. In alcuni casi si possono utilizzare inibitori dell’AChE anche blandamente irreversibili (quelli usati come pesticidi).

Gli inibitori dell’acetilcolinesterasi si dividono in irreversibili e reversibili. Sostanze con una porzione carbammica pur dando un legame covalente con l’enzima vengono considerate reversibili, perché tale legame viene idrolizzato velocemente.

Vengono definite irreversibili solo sostanze che danno un legame molto forte con l’enzima e processo di invecchiamento, che, in seguito al non possono più esservi rimosse.

fa sarin effetti sia periferico centrale che

La sua instabilità in vitro è dovuta all’idrolisi del fenolo, seguita da un’ossidazione del composto. Il medicinale perde di attività e dà un derivato di colore rosso (non ottimo per uso oftalmico):

Il meccanismo d’azione degli arilcarbammati è identico a quello visto per l’ACh: la triade attacca il gruppo carbammico della molecola. Però, anziché ottenere un’enzima acetilato lo si ottiene carboamilato. La serina carbamilata infatti è molto più stabile di quella acetilata e viene ripristinata con un t/2 tra i 15-20 minuti. atiroa a RON T6a lafSAR: aiuto fisiologico in profan