Chemioterapia - Appunti

Chemioterapia

Prof. Piero Sestili A.A. 2021/2022

Introduzione

La chemioterapia, o meglio, la chemio antibiotico terapia, è la branca della farmacologia che si occupa della terapia delle patologie infettive, delle infezioni e delle patologie proliferative.

Le malattie sono moltissime e per molte di queste non esiste una vaccinazione, ragione per cui l’aumento dell’aspettativa di vita ha a che fare con la scoperta degli antibiotici.

Alexander Fleming è un padre fondatore della terapia antibiotica e a lui vengono attribuiti i meriti della lotta alle infezioni batteriche. Di fatto Fleming è stato il primo a contestualizzare e a mettere in atto una strategia basata sul concetto di antibiosi, ma la lotta contro i patogeni di origine batterica era in atto già da quando si era capito che una serie di patologie di uso al tempo erano dipendenti dalla contaminazione e dall’infezione prodotta da agenti patogeni di origine microbica.

Già nell’800 erano consolidate una quantità di nozioni tali da aver collegato alla presenza di specifici patogeni lo sviluppo di alcune malattie.

Le patologie di origine batterica non erano solo legate ai fenomeni di epidemia, ma i batteri hanno dato luogo a epidemie, a focolai, tubercolosi, lebbra, colera etc., a problematiche che a loro volta danno luogo a fenomeni sovra-infettivi che ad oggi vengono sottovalutati in quanto abbiamo a disposizione farmaci in grado di bloccare questi fenomeni ed evitare il loro sviluppo in una forma sintomatologica grave fino a portare alla morte.

In Italia, negli anni precedenti alla prima guerra mondiale, l’aspettativa di vita era di circa 43 anni e la maggior quantità di decessi che si registravano erano per patologie di origine infettiva.

Il primo passo in avanti nella lotta alle malattie infettive fu intorno al 1860 quando l’ospedale di Vienna elaborò una specifica routine di disinfezione dei reparti di maternità.

Prima dell’avvio di questa routine, la mortalità per le febbri puerperali era elevata e queste febbri impattavano sulle fasce più deboli che non avevano modo e tempo di partorire in casa e dovevano ricorrere agli ospedali.

Le febbri puerperali erano di origine batterica e si sviluppavano in ambienti non disinfettati.

La disinfezione portò ad una riduzione quantitativa delle febbri puerperali e a cogliere il nesso quantitativo tra la sterilizzazione degli ambienti e il rischio di sovra-infezione.

I disinfettanti non possono essere somministrati nell’individuo per curare patologie e infezioni che si sono già insediate nell’organismo, quindi questi permettono di abbassare in modo significativo la carica batterica e quella virale, ma sono tossici per organismi superiori come il nostro.

Un esempio è la malattia del vaiolo, ad oggi estinta. La protezione contro questa malattia iniziò un migliaio di anni fa quando in India si aspirava la polvere delle crosticine vaiolose che aveva un effetto simil-vaccinazione e poteva produrre una immunità che durava nel tempo. Questa procedura mostrò un successo solo del 25%. Permise di capire il nesso tra le capacità di reazione dell’organismo e il contatto con patogeni.

Le due forze armate in campo contro i microrganismi sono gli antibiotici e l’immunoprofilassi o sieroprofilassi quando non si dispone né di vaccini né di farmaci contro i patogeni.

Paul Ehrlich è stato il primo scienziato a stabilire e stabilizzare un vero e proprio laboratorio internazionale a Londra dove aveva fatto affluire una quantità di scienziati di vari paesi del mondo dando luogo ad un gruppo formidabile di ricerca.

Tra i primi studi ci fu la volontà di capire cosa fosse in biologia il concetto di specificità.

Ehrlich ebbe la curiosità di capire come in biologia fosse possibile ottenere dei gradi di selettività impensabili per altri sistemi. Con i termini specificità e selettività si riferiva ai fenomeni immunologici che determinano la specificità degli anticorpi per le frazioni antigeniche verso i quali si sono sviluppati.

Al tempo questo era un concetto da definire e quando lui riuscì a comprendere e circoscrivere questo scenario di selettività, trasferì il suo interesse sui batteri e a quel punto si formulò una domanda che nel tempo divenne una domanda esplicitata. Si chiese: i batteri sono i nostri nemici che entrano nel nostro organismo, ma è possibile che questi microrganismi abbiano delle differenze nella loro forma rispetto all’organismo ospite ed è possibile individuare queste differenze per sfruttarle come fossero un bersaglio su cui dirigere un proiettile in modo tale che il proiettile viaggi nell’organismo ospite indisturbato fino ad arrivare al batterio provocandone la morte? È la teoria del proiettile magico.

Ehrlich continua le sue ricerche e assieme ad altri, sviluppa i primi farmaci con attività antibatterica.

La chimica aveva fornito degli strumenti che avevano messo in evidenza come ci fossero sostanze in grado di colorare in modo selettivo alcuni batteri lasciando immacolate altre strutture viventi tra cui le cellule degli organismi superiori.

Questi coloranti erano ad esempio i coloranti di Gram che determinano la positività e negatività dei batteri, G+ e G-.

C’erano anche coloranti azoici che avevano la caratteristica di legarsi con cellule di alcuni batteri.

L’intuizione di Ehrlich fu quella di sfruttare questi coloranti come carrier per veicolare nell’ospite un atomo o una molecola dotato di nota tossicità.

Si scelse l’arsenico da cui si produssero i primi chemioterapici antibatterici.

Queste esperienze portano allo sviluppo di primi farmaci che non erano sicuri né tanto attivi contro i batteri, ma si rivelarono attivi contro i tripanosomi che erano infezioni che si sviluppavano nelle colonie africane e trovarono impiego nei soggetti che contraevano le febbri tropicali.

L’idea spinse la ricerca a muoversi in quella direzione fino a che Gerhard Domagk continuò sul filone di Ehrlich, coloranti come vettori.

Domagk sfruttò in particolare la chimica dei coloranti azoici e si imbatté in una scoperta non voluta che gli fece capire che la tossicità di alcuni composti che aveva nelle mani era propria della molecola colorante. I coloranti azoici furono quelli che fecero capire che la tossicità di queste molecole era dovuta alla formazione di solfonamide per idrolisi che generava tossicità sui batteri.

I sulfamidici furono il primo strumento valido per curare in maniera selettiva le infezioni batteriche.

Questi farmaci hanno un elevato grado di innocuità che per gli arsenicati era impensabile, ma il problema è che non erano attivi contro alcuni patogeni e perdono attività nelle infezioni legate a traumatismo a causa della produzione di pus.

Contemporaneamente andavano avanti altre ricerche che portarono Fleming ad accorgersi che nel suo laboratorio c’era un problema di contaminazione di alcune colture batteriche che si riempivano di muffe. Fleming capì che dove crescono le muffe non crescono i batteri, cioè le muffe uccidono i batteri e attorno alle colonie di muffe si nota un cerchio lungo che dà luogo ad un raggio antibatterico. Per cui le muffe erano in grado di secernere sostanze in grado di uccidere batteri.

Il fenomeno era diverso rispetto ai sulfamidici perché mentre questi erano stati progettati dall’uomo, quelle prodotte dalle muffe erano sostanze solubili ed erano in grado di uccidere in maniera naturale i batteri. Questo processo naturale non era casuale, ma legato ad un fenomeno di tipo evolutivo detto antibiosi, cioè un microrganismo si difende da possibili competitori selezionando delle sostanze verso le quali lui è immune ma che sono altamente tossiche per il destinatario.

L’antibiosi è un concetto ampio che non si ferma alla penicillina G studiata dal gruppo di Fleming, ma da lì bisogna aspettare circa 16 anni prima di arrivare alle prime esperienze cliniche sulle penicilline.

Gli studi furono spinti dal conflitto mondiale dal momento che rimaneva aperta la piaga delle ferite da arma da fuoco che producevano una grande quantità di morti. Per garantire una efficienza delle truppe al fronte bisogna disporre di farmaci adeguati e la penicillina si rilevò utilissima.

Il fenomeno dell’antibiosi è di rilevanza biologica trasversale per cui dopo questi studi, iniziarono altre conquiste in campo antibiotico perché si cominciò a testare la nocività di specie batteriche l’una contro l’altra fino a mettere in evidenza un certo numero di batteri in grado di uccidere un certo numero di batteri anche patogeni per l’uomo. Questo portò alla formulazione di tanti altri antibiotici come la bacitracina, la streptomicina, le cefalosporine fino alla fosfomicina che è stato uno degli ultimi antibiotici individuati per contrastare le patologie di origine batterica.

Florey e Chain sono due studiosi famosi perché hanno spinto e aperto allo studio degli aspetti industriali della produzione degli antibiotici. A loro si deve la codifica di tutte quelle strategie volte a utilizzare i bioreattori per produrre sostanze di utilizzo umano. Questa scienza è la madre di una quantità di processi bio-industriali che hanno portato a disporre a quantità industriale non solo di antibiotici, ma anche di insulina, di ormone della crescita e oggi come oggi anche di poter sintetizzare quantità industriale di RNA per preparare vaccini contro SARS-CoV-2.

La mortalità legata a malattie infettive cambia con la disponibilità di nuovi antibiotici. Agli inizi del ‘900 in assenza di strategie antibatteriche, le malattie infettive erano la causa prevalente di morte nella popolazione e facevano abbassare l’età media. Man mano che si affacciano gli antibiotici i loro effetti nel tempo iniziano a cogliersi, la curva si abbassa fino a toccare un livello prossimo allo zero nel periodo che stiamo vivendo, cioè quello contemporaneo dove gli antibiotici sono molti, variegati e in grado di agire contro quasi tutti i patogeni di origine microbica lasciando aperte piccole finestre di intervento in cui è necessario intervenire in maniera diversa. Nei paesi non sviluppati le patologie di origine infettiva sono ancora una problematica seria e causa di morte prevalente in molti casi. In Occidente la causa di morte è associata a tumori e a patologie cardiovascolari che sono patologie della terza età più che altro.

Termini ricorrenti

Infezione

Si parla di infezione quando il nostro organismo viene ad essere colonizzato da agenti patogeni. Le infezioni sono tipicamente causate da microrganismi, o comunque da cellule eucariote, virus o cellule funginee, dando luogo ad una patologia conclamata.

Non sono queste però il solo campo di azione della chemioterapia, infatti i chemioterapici rientrano nel trattamento dei tumori, ma nella chemioterapia antitumorale si ha l’utilizzo anche di molecole ad attività antibiotica, come le antracicline isolate da una varietà di Streptomyces.

Si hanno antibiotici e chemioterapici efficaci contro le parassitosi, ma anche antibiotici e chemioterapici utilizzati contro le micosi e solo chemioterapici utilizzati contro le infezioni virali.

La gravità dell’infezione dipende da vari fattori quali la patogenicità intrinseca dell’agente, la sua virulenza, la carica iniziale, lo stato del paziente, l’efficacia del suo sistema immunitario. Tali malattie sono spesso trasmissibili ma non sempre.

Agente patogeno

Organismo estraneo alla nostra biologia che comincia a proliferare e crea dei danni.

Ospite

Oggetto dell’infezione.

L’agente patogeno e l’ospite sono in rapporto tra di loro, le interazioni portano alla crescita di una colonia infettante, cioè i batteri e i virus si moltiplicano e si sviluppa il meccanismo patogenetico della patologia. In seguito al processo patologico possiamo avere la morte del soggetto o delle conseguenze gravi.

Il patogeno e l’ospite non sono passivi l’uno rispetto all’altro perché l’antibiosi fa riferimento ad un processo attivo ed infatti tra il patogeno e l’ospite si generano delle azioni l’uno contro l’altro: se prevale l’ospite si ha un fenomeno di guarigione, se invece prevale il patogeno sull’ospite avremo delle gravi conseguenze o l’ospite morirà.

L’ospite guarisce se il patogeno esaurisce la propria forza e se ne va, ma contemporaneamente l’ospite attiva delle difese immunitarie tali da combattere il patogeno. La capacità dell’ospite di difendersi è associata alle difese immunitarie. Questo concetto della guarigione è tipico dei farmaci ad azione eziologica, farmaci che agiscono direttamente sulla causa della malattia.

La terapia si basa su chemioterapici ed antibiotici. In particolare un chemioterapico è una molecola di origine esclusivamente sintetica, mentre un antibiotico è una molecola di origine naturale. In particolare il termine antibiotico deriva dal concetto di antibiosi, cioè di come alcuni viventi fossero in grado di provocare la morte dei competitor secernendo delle sostanze tossiche. Esistono però anche antibiotici semisintetici come l’ampicillina. Si è tentata anche la strada di ingegnerizzare i lieviti che con la fermentazione producono gli antibiotici per modificare set enzimatici in modo da sintetizzare delle molecole diverse.

Se il soggetto è immuno-competente ha più chance di sopravvivere, mentre nell’organismo immuno-incompetente, mancando questa capacità di collaborazione, anche i chemio-antibiotici hanno minore efficacia e bisogna mettere in campo strategie per massimizzare la loro attività quando questa non è suffragata dalle difese immunitarie.

Il patogeno sfugge all’attacco di chemio-antibiotici per il processo evolutivo che gli permette di sviluppare strategie che gli consentano di sopravvivere agli antibiotici.

Resistenza batterica

È un fenomeno evolutivo che esplica la capacità dei patogeni di sviluppare un’indifferenza completa nei confronti dell’antibiotico che perde di attività. Così come i batteri si sono dotati della capacità di sviluppare resistenza, questa stessa capacità è stata sviluppata per creare resistenza contro chemioterapici.

Diagnosi

È il gesto clinico che porta il medico ad individuare la patologia e a trattarla. L’inquadramento esatto della causa di malattia dà la possibilità di selezionare la terapia giusta, cioè il farmaco giusto. È fondamentale capire con precisione quale è il patogeno alla base della patologia.

La diagnosi più semplice in questo caso è quella che viene fatta con l’antibiogramma. Questo viene realizzato facendo un tampone faringeo oppure si preleva un campione urinario, si fa poi una coltura batterica e a questo punto il batterio più presente sarà quello responsabile dell’infezione. Questo si fa crescere in terreni che vengono addizionati di specifici antibiotici e poi si può capire quale è il più efficace.

Accanto al concetto di diagnosi c’è quello di terapia, cioè l’accoppiamento nei confronti del patogeno di un agente in grado di eradicarlo. La terapia è la cura, è qualunque manovra che ci permette di portare l’individuo in una condizione di salute. Il concetto di salute si applica a tutte le patologie e le cause delle patologie sono molteplici. La terapia può durare alcuni mesi, alcune settimane o nella maggiore parte dei casi alcuni giorni.

Nel caso di una grande quantità di patologie non è possibile eradicare la causa stessa della malattia perché è il paziente spesso la causa della sua patologia.

Possiamo avere:

• Farmaci sintomatici o non eziotropici, cioè farmaci che non possono eradicare l’eziologia della patologia perché è insita nel paziente, ma prevengono e attutiscono gli effetti per evitare che la patologia generi ulteriori e maggiori danni.
• Farmaci causativi o eziotropici, cioè farmaci che vanno direttamente a colpire la causa della malattia. Possiamo quindi usarli quando la causa della patologia non ha nulla a che fare con il nostro organismo ma abbiamo un agente eziologico che può essere colpito.
• Le concentrazioni sono le dosi che inducono un determinato effetto diretto contro il patogeno. Ci sono dosi soglia al di sotto delle quali il farmaco non funziona e delle dosi che devono essere superate per ottenere un effetto efficace contro il patogeno.

Associazione

Antibiotici e chemioterapici possono essere co-somministrati dove un antibiotico è in grado di integrarsi con il secondo antibiotico per dare luogo ad una alleanza formidabile, cioè i due farmaci insieme funzionano meglio dei due farmaci somministrati separatamente.

I vantaggi si traducono nel sinergismo, effetto sommatorio ed effetto additivo.

Le associazioni tra farmaci antibatterici sono associazioni che cercano di dar luogo ad associazioni positive, mentre vanno evitate le forme di antagonismo. Gli antibiotici sono farmaci largamente prescritti e sono oggetto di abuso e prescrizione inadeguate. Gli antibiotici sono tutti di prescrizione medica e non ci sono antibiotici da banco.

L’associazione di vari antibiotici oltre a effetti positivi potrebbe avere anche degli effetti negativi come quelli associati a rischi tossico-allergici, al fatto che un antibiotico possa inattivare l’altro, effetti antagonisti, interazione farmacologica anche con altri farmaci già somministrati e aumento del rischio di sviluppare ceppi multi resistenti oltre ad un aumento del costo del trattamento.

Spettro di attività

Se sono capace di far morire 50 batteri diversi avrò uno spettro di azione più alto dell’antibiotico che è attivo solo su tre, a seconda del tipo di infezione da trattare può