Carcinoma colon rettale e apoptosi

Carcinoma colon rettale

Il cancro del colon retto (CCR) è la più frequente neoplasia dell’apparato gastrointestinale. Si localizza nel "grosso intestino" ed in tratto compreso tra la fine dell’intestino tenue e l’inizio particolare nel del canale anale (1).

Epidemiologia

Il carcinoma del colon retto rappresenta in entrambi i sessi la seconda causa di morte per neoplasia nei paesi occidentali. In Italia ogni anno sono stimati 38.000 nuovi casi e circa 19.500 decessi dovuti a questa neoplasia vengono registrati. Se diagnosticato nelle sue fasi iniziali il carcinoma del colon retto è altamente curabile (90% di sopravvivenza a 5 anni nei pazienti con tumori in stadio 1) (2).

In base ai dati stimati dal “Epidemiologia Reparto dei Tumori” del Centro Nazionale di Epidemiologia Sorveglianza e Promozione della Salute dell’Istituto Superiore di Sanità si osserva (Fig.1 a e b) che, tra gli uomini di età compresa tra 0-84 anni, residenti nelle diverse regioni dell’Italia, il numero di nuovi casi di CCR per 100.000 abitanti è variabile, presentando un picco massimo in Lombardia e un picco minimo in Valle D’Aosta. In generale i casi maggiori di CCR sono a livello delle regioni del nord e del centro, invece il sud è meno colpito, probabilmente grazie alla dieta mediterranea (4).

Allo stato attuale, nonostante questa neoplasia presenti elevati livelli di curabilità rispetto a quelle insorgenti in altri distretti dell'apparato digerente, la sopravvivenza a 5 anni si attesta mediamente sul 40-50 %, potendo raggiungere l'80-90 % nelle forme precoci (3).

a b Fig.1 a e b: numero di casi di CCR in diverse regioni dell’Italia.

Il carcinoma del colon è secondo come causa di morte solo a quello del polmone nell’uomo e terzo al tumore della mammella nella donna. Pressoché analoga è l’incidenza nei due sessi, anche se si può rilevare una leggera incidenza delle forme di colon nelle donne e del retto negli uomini (5;6;7). É in genere una neoplasia dell’età media, cresce con l’età e diventa frequente a partire dai 60 anni, raggiungendo il picco di incidenza intorno agli 80 anni (8).

Eziologia

Il crescente numero di studi epidemiologici sui rapporti alimentazione-cancro, ha contribuito ad evidenziare relazioni causali tra l’insorgenza di specifiche neoplasie e componenti dietetiche. In particolare è stata riscontrata una relazione tra il consumo di grassi saturi e proteine e l’insorgenza dei tumori al colon.

La dieta ad alto contenuto di grassi e proteine è ritenuta un fattore di rischio in considerazione della sua associazione con l’elevato contenuto in acidi biliari e metaboliti fecali del colesterolo. Tali composti derivati direttamente dai componenti della dieta sono stati trovati in elevata concentrazione nelle feci di pazienti con carcinoma del colon retto. Fra questi, quattro sono ritenuti correlati all’insorgenza del tumore al colon retto (fecapentaeni, 3-chetosteroidi, prodotti della pirolisi come il benzopirene, gli acidi colico e deossicolico).

Ad essi si possono aggiungere la carenza di calcio nella dieta ed il pH alcalino delle feci. Fig.2: polipi nel colon.

Elementi eziologici di una certa importanza sembrano essere i fattori ambientali e la presenza di condizioni patologiche predisponenti (9).

Ampiamente accettato è anche il concetto che un discreto numero di carcinomi del colon retto derivi dall’evoluzione di adenomi benigni.

In virtù della più estesa applicazione delle varie procedure di screening, un sempre maggior numero di soggetti sani viene riscontrato portatore di adenomi o polipi (Fig.2), piccole escrescenze rilevate della mucosa, che insorgono in seguito a proliferazione di cellule della mucosa intestinale. Il polipo in base alle sue caratteristiche morfologiche può essere definito sessile (cioè con base piatta) o peduncolato (ovvero attaccato alla parete intestinale mediante una specie di picciuolo). Sono a rischio di malignità solo i polipi adenomatosi, i cosiddetti polipi iperplastici (cioè caratterizzati da una mucosa a rapida proliferazione) e quelli amartomatosi (detti anche polipi giovanili) non hanno invece potenziale maligno (10).

Fattori di rischio del cancro colon rettale

Diversi fattori possono concorrere allo sviluppo di un cancro colon rettale. Tra questi si annoverano:

• Fattori nutrizionali: dieta ricca di grassi e povera di fibre.
• Fattori genetici. Le sindromi ereditarie sono generalmente rappresentate da: poliposi adenomatosa familiare o FAP, la sindrome di Gardner e quella di Turcot e la carcinosi ereditaria del colon retto su base non poliposica (detta anche HNPCC o sindrome di Lynch). Queste sindromi sono responsabili di una piccola parte dei tumori maligni colon rettali (3-6%). Vengono definite ereditarie in quanto il paziente eredita una mutazione in un gene chiave dei processi di proliferazione e differenziazione cellulare o di riparazione delle mutazioni che normalmente avvengono nel genoma umano.
• Fattori non ereditari: sono importanti l’età (l’incidenza è 10 volte superiore dopo i 60 anni rispetto a coloro che hanno 40 anni), le malattie infiammatorie croniche intestinali (la rettocolite ulcerosa di lunga durata soprattutto e, secondo studi recenti, anche il morbo di Crohn), una storia clinica di polipi del colon o di un pregresso tumore del colon retto (10).

Fattori ereditari

Poliposi adenomatosa familiare

La poliposi adenomatosa familiare (FAP) è una malattia rara caratterizzata dallo sviluppo in giovane età (entro la seconda-terza decade di vita) di centinaia-migliaia di polipi adenomatosi lungo il colon retto, con altissimo rischio di degenerazione maligna. La FAP è stata riconosciuta clinicamente dalla seconda metà del XIX secolo come malattia a base ereditaria. Nella maggior parte dei casi la sua insorgenza è stata associata ad un meccanismo di trasmissione mendeliano autosomico dominante ad alta penetranza.

Nel 1991 il gene APC (Adenomatous Polyposis Coli) è stato identificato come responsabile. Recentemente si sono osservate mutazioni ereditarie di entrambe le copie del gene MYH (coinvolto nella riparazione dei danni al DNA) in pazienti FAP che non presentavano mutazioni ereditarie del gene APC (11).

Nella poliposi adenomatosa familiare (Fig.3) l’epitelio prolifera in seguito a mutazioni nel gene APC e nel gene MCC (Mutated in colon cancer) localizzati entrambi sul cromosoma 5q, quindi le cellule epiteliali sfuggono parzialmente al controllo del ciclo cellulare e si dividono in modo deregolato per formare un piccolo cluster che porta ad un polipo (adenoma di I classe).

Gli individui eterozigoti per la mutazione formano da 100 a 1000 polipi. In questa fase i polipi sono adenomi benigni, ma quando avviene un secondo evento mutageno che colpisce l’oncogene Kras presente a livello del cromosoma 12p l’adenoma diventa intermedio con crescita maggiore e protrusione a forma di dita. La mutazione nel proto-oncogene Kras è in genere accompagnata da delezioni con conseguente inattivazione di altri geni oncosoppressori quali il gene DCC (Deleted in colon cancer) localizzato sul cromosoma 17, il gene DPC4 (Deleted in Pancreatic cancer) localizzato sul cromosoma 18, il gene MADR (Mother against DppRelated) localizzato anch’esso sul cromosoma 18.

In seguito a questi eventi si ha il passaggio da adenoma benigno ad adenoma di II classe severamente displastico. L’inattivazione di DPC4, e l’alterazione di MADR (recettore del TGF-β) e di DCC si accompagnano spesso a mutazione o perdita del gene p53 che conferisce alle cellule la capacità invasiva con formazione di un adenoma di III classe (carcinoma in situ) (12).

Epitelio normale. Delezione APC o MCC. Iperproliferazione. Adenoma di I classe. Mutazione in Kras. Inattivazione dei geni DCC, DPC4 e MADR. Adenoma di II classe. Mutazione in p53. Adenoma di III classe. Fig.3: sequenza delle mutazioni nella FAP.

Carcinoma colon rettale non associato a poliposi

Il carcinoma colon rettale non associato a poliposi (HNPCC), conosciuto anche come Sindrome di Lynch, è una malattia tumorale autosomica dominante caratterizzata da due manifestazioni fenotipiche: la sindrome di Lynch I che è caratterizzata dall’insorgenza di una neoplasia al colon ad un’età media di circa 45 anni e la sindrome di Lynch II, che oltre al tumore al colon comprende lo sviluppo di neoplasie extracoliche, a livello dell’endometrio, dell’ovaio, dello stomaco, del tratto urinario e dei dotti biliari.

L’HNPCC è causata da un’evento mutazionale ricorrente a livello di uno dei quattro geni coinvolti nel controllo della replicazione del DNA. Circa il 90% delle mutazioni avvengono a livello dei geni MSH2 ed MLHI, mentre solo raramente coinvolgono i geni PMSI e PMSII. Quando avviene una mutazione a livello di uno di questi geni, la capacità di effettuare la riparazione degli errori intercorsi durante la replicazione del DNA diminuisce e, come conseguenza, la cellula accumula mutazioni che favoriscono l’insorgenza di un fenotipo neoplastico (13).

Biomarcatori del tumore colon rettale

Il tumore del colon retto si forma mediante un processo denominato “sequenza adenoma-carcinoma” (Fig.4), trasformazione multifasica che richiede un lungo periodo (circa 10 anni). É pertanto possibile determinare una riduzione dell’incidenza e della mortalità mediante asportazione degli adenomi e diagnosi precoce dei carcinomi (2). Fig.4: sequenza adenoma - carcinoma.

Su questo principio si basano i programmi di screening che hanno dimostrato di essere altamente efficaci e che utilizzano la ricerca del sangue occulto nelle feci, e procedure endoscopiche (retto-sigmoidoscopia o colonscopia). L’attuazione dei programmi di screening è però limitata dalla scarsa “compliance” della popolazione (inferiore al 50%) dovuta in gran parte anche all’invasività delle procedure endoscopiche.

Allo stato attuale non esistono chiari biomarcatori per la diagnosi precoce dei tumori del colon-retto, inoltre, la ricerca del sangue occulto nelle feci ha una sensibilità ed una specificità non ottimali. La disponibilità di biomarcatori altamente sensibili e specifici consentirebbe un utilizzo più mirato ed efficace delle procedure diagnostiche (2). Tra le analisi di biomarcatori (14) che potrebbero comunque essere impiegate di routine nelle indagini di laboratorio, anche se non sono ancora raccomandate, si annoverano:

CA 19-9

Il CA 19-9 è una mucina contenente l’epitopo Lewis A sialilato. Il CA 19-9 è un marker meno sensibile del CEA per la diagnosi di CCR. Sulla base dei dati della letteratura, la determinazione routinaria del CA19-9 nei pazienti con CCR non è raccomandata (14).

Tissue inhibitor of metalloproteinases type 1 (TIMP-1)

L’inibitore tissutale delle metalloproteinasi di tipo 1 (TIMP-1) è una glicoproteina di 25 kDa caratterizzata da molteplici azioni biologiche, fra cui l’inibizione delle metalloproteinasi, lo stimolo della proliferazione cellulare e l’inibizione dell’apoptosi. I livelli sierici di questo inibitore sono significativamente più elevati nei pazienti affetti da CCR, nei soggetti affetti da malattie infiammatorie croniche dell’intestino, nei soggetti affetti da adenomi o da carcinoma della mammella, rispetto a soggetti sani.

Il TIMP-1 presenta inoltre migliore sensibilità e specificità rispetto al CEA nei pazienti affetti da CCR negli stadi di Dukes A e B (che rappresentano le fasi precoci del CCR). Sebbene l’insieme di questi studi preliminari sia promettente, non è ancora raccomandato l’uso routinario di TIMP-1 sia per la diagnosi che per la prognosi dei pazienti con CCR (14).

Marcatori tissutali

Sono molteplici i biomarcatori tissutali studiati nel CCR. Fra questi si annoverano la timidilato sintasi (TS), l’instabilità dei microsatelliti (MSI), DCC (Deleted in colon cancer), PAI-1 (urokinase plasminogen activator inhibitor), Kras mutato, p53. Sulla base delle evidenze attuali, nessuno di questi biomarcatori tissutali è raccomandato per l’applicazione clinica di routine (14).

Marker fecali

Il marker fecale più utilizzato è la ricerca del sangue occulto (fecal occult blood test). La ricerca del sangue occulto fecale può essere effettuata mediante il test al guaiaco, che misura l’eme, oppure mediante tests immunochimici, che misurano la globina umana. Poiché l’eme può essere presente in alcuni vegetali, l’ingestione di questi alimenti può dar origine a risultati falsamente positivi se la ricerca del sangue occulto viene effettuata mediante il test al