Concetti Chiave
- Il recettore nicotinico si attiva quando l'acetilcolina (ACh) si lega ai suoi siti, ma è necessario che entrambe le subunità α siano occupate per un'apertura efficace del canale.
- Esperimenti degli anni '70 hanno dimostrato che due molecole di ACh devono legarsi per aprire il canale, come indicato da un coefficiente di Hill tra 1.5 e 2.
- Recenti studi su canali singoli hanno rivelato che il recettore può aprirsi anche con una sola molecola di ACh, ma le aperture sono più brevi rispetto a quando entrambi i siti sono occupati.
- La desensitizzazione del recettore nicotinico si verifica quando l'agonista ACh rimane legato per un lungo periodo, portando a una chiusura permanente del canale.
- Il meccanismo di desensitizzazione è legato alla perdita della capacità del recettore di subire transizioni conformazionali, piuttosto che a una diminuzione dell'affinità del ligando.
Funzionamento del recettore nicotinico
Il recettore nicotinico si apre quando l’ACh si lega al canale.
Poiché su ogni recettore ci sono due siti di legame per l’ACh, uno su ciascuna subunità α, ci si può domandare se per aprire un canale sia sufficiente che una sola molecola di ACh si leghi al canale, o se entrambi i siti devono essere occupati perché ciò avvenga. Questa questione era stata tuttavia affrontata e risolta prima che la biologia molecolare mostrasse la presenza di due subunità α nel recettore nicotinico. Come illustrato nel paragrafo precedente, se una sola molecola di ACh è sufficiente che si leghi al canale per aprirlo, allora la conduttanza della placca neuromuscolare avrebbe dovuto aumentare con la concentrazione di agonista seguendo una isoterma di Langmuir.
Esperimenti e coefficienti di Hill
Esperimenti degli anni 70’concordemente indicavano che la relazione dose-risposta presenta un coefficiente di Hill tra 1.5 e 2, indicazione che due molecole di agonista devono legarsi al canale per aprirlo.
Più recenti esperimenti di singolo canale mettono in evidenza dettagli cinetici che non era possibile rilevare con le misure macroscopiche classiche. Specificamente, il recettore nicotinico è in grado di aprirsi se anche solo una molecola di ACh si lega al recettore. In questo caso, tuttavia, le aperture sono molto brevi rispetto alle durate che si osservano quando entrambi i siti di legame sono occupati. Queste osservazioni impongono una leggera revisione dello schema cinetico sopra illustrato.
Desensitizzazione del recettore nicotinico
Un ulteriore stato cinetico fu necessario aggiungere allo schema precedente quando si osservò che se l’applicazione di ACh era protratta nel tempo, il canale si apriva per pochi secondi per poi richiudersi definitivamente. Questo comportamento indicava l’incapacità del recettore per l’ACh a mantenere nel tempo il suo stato di attivazione (cioè, a rimanere aperto), pur in presenza dell’agonista. La prolungata permanenza dell’ACh nel sito di legame sembrava precipitare il recettore nicotinico in un irreversibile stato di non conducibilità. Il ripristino della responsività del canale poteva essere recuperata solo dietro rimozione dell’agonista. Questa perdita di funzionalità del recettore è nota come desensitizzazione. Sulla base di queste osservazioni, al precedente schema cinetico veniva aggiunto un ulteriore stato per incorporare questa proprietà, lo stato desensitizzato, A∙A∙R#. Il meccanismo alla base della desensitizzazione nel recettore nicotinico muscolare sembra identificarsi nella perdita della capacità della proteina a compiere la transizione conformazionale che apre il canale, più che il risultato di una diminuita affinità del ligando per il suo sito.
Domande da interrogazione
- Qual è il meccanismo di apertura del recettore nicotinico?
- Cosa indicano i coefficienti di Hill riguardo al legame dell'agonista?
- Che cosa si intende per desensitizzazione del recettore nicotinico?
- Qual è il meccanismo alla base della desensitizzazione del recettore nicotinico muscolare?
Il recettore nicotinico si apre quando l'acetilcolina (ACh) si lega ai suoi siti di legame. È stato dimostrato che, sebbene una sola molecola di ACh possa legarsi, è necessario che entrambe le molecole occupino i siti di legame per una apertura prolungata del canale.
Gli esperimenti degli anni '70 hanno mostrato che il coefficiente di Hill per il recettore nicotinico è compreso tra 1.5 e 2, suggerendo che due molecole di agonista devono legarsi per aprire il canale in modo efficace, anche se una sola molecola può causare aperture brevi.
La desensitizzazione è un fenomeno in cui, dopo un'applicazione prolungata di ACh, il recettore non riesce a mantenere il suo stato di attivazione e si chiude definitivamente, diventando non conducibile fino alla rimozione dell'agonista.
Il meccanismo di desensitizzazione sembra derivare dalla perdita della capacità della proteina di effettuare la transizione conformazionale necessaria per aprire il canale, piuttosto che da una diminuzione dell'affinità del ligando per il suo sito di legame.
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