Appunti di Psichiatria

Farmacocinetica e farmacodinamica

La farmacocinetica descrive e quantifica il percorso del farmaco dentro al corpo, comprendendo le trasformazioni chimiche che subisce. ADME (assorbimento – distribuzione – metabolismo – eliminazione).

Formulazione e somministrazione

Di un farmaco dobbiamo sapere prima di tutto la formulazione in cui può essere somministrato (per esempio per una somministrazione orale possiamo avere una formulazione in compresse, in capsule, in gocce o in soluzione orale. A sua volta le compresse potranno essere divisibili, solubili ecc.). Per una somministrazione iniettabile potremo avere fiale per intramuscolo e/o per endovena. Poi possiamo avere la formulazione in supposte. Per ogni molecola di farmaco dobbiamo conoscere le varie formulazioni per la somministrazione.

Per esempio, se noi abbiamo un paziente affetto da Malattia di Parkinson con associata disfagia, ossia difficoltà a deglutire, dovremmo scegliere un farmaco con formulazione in gocce o soluzione e certamente no in compresse non divisibili. Anche la modalità di assorbimento di un farmaco può condizionare il tipo di formulazione che dovremmo scegliere. Per esempio, in un soggetto che è stato gastro-resecato in precedenza non potremo somministrare un farmaco che prevede che venga assorbito a livello gastrico, ma dovremmo trovare una molecola con assorbimento intestinale. Importante è anche sapere la velocità di assorbimento e in che percentuale viene assorbito un farmaco.

Distribuzione

La distribuzione riguarda il passaggio della membrana ematoencefalica se il target è a livello cerebrale. La barriera ematoencefalica (BBB) permette il passaggio “passivo” solo di molecole piccole altamente lipofile, altre molecole possono contare su specifiche proteine di trasporto. Per quanto concerne molti psicofarmaci dobbiamo tenere conto anche di questo aspetto, ossia la possibilità che ha la molecola di passare dal sangue al cervello attraverso la barriera ematoencefalica.

Metabolismo

I metaboliti di un farmaco possono essere sia inerti che farmacologicamente attivi. In certi casi, i metaboliti possono anche manifestare tossicità; in questi casi il farmaco non può essere sviluppato. In altri casi, il farmaco, di per sé inattivo, diventa attivo dopo che è stato metabolizzato (profarmaco). Importante è tenere conto dei metaboliti di un farmaco che come scritto possono essere anche attivi. Per quanto concerne il metabolismo specie se epatico, alcune volte ci possiamo trovare a che fare con un paziente con insufficienza epatica grave e questo può condizionare la scelta di una molecola che preferibilmente non abbia metabolismo epatico.

Eliminazione

L’ultimo step del percorso del farmaco è l’eliminazione. La principale via d’eliminazione sono i reni. Altre vie sono la bile, intestino, saliva, polmoni. Mentre per quanto concerne l’escrezione, per esempio se la molecola viene eliminata prevalentemente a livello renale, dobbiamo valutare se un paziente soffra di insufficienza renale grave tale appunto da poter condizionare la farmacocinetica del farmaco con relativo rischio di accumulo della molecola.

Si definisce emivita di un farmaco il tempo che impiega la concentrazione plasmatica del farmaco a ridursi della metà. I tempi di emivita possono variare da valori brevi (meno di 1h) fino a valori lunghi (alcuni giorni). Quando noi somministriamo un farmaco ad una certa dose, il tempo che intercorre al dimezzamento (50%) della dose iniziale viene definito emivita di un farmaco. Esistono molecole con emivita breve (solo alcune ore), media o lunga. Per esempio, un farmaco ad emivita breve richiederà più somministrazioni giornaliere (ogni 8 ore) mentre un farmaco ad emivita lunga richiederà una sola somministrazione giornaliera.

L’emivita può condizionare altri aspetti: per esempio, le benzodiazepine che sono degli ansiolitici che vengono utilizzate anche per il trattamento dell’insonnia possono avere emivita diversa ed in base al tipo di insonnia del paziente sceglieremo quella più indicata.

Mi spiego meglio, se un paziente soffre di insonnia di tipo iniziale quindi con sola difficoltà ad addormentarsi potrò utilizzare una benzodiazepina con emivita breve che quando il paziente si sveglierà dopo otto ore di sonno non avvertirà sedazione e sonnolenza (questo per esempio è molto importante se il soggetto svolge lavori tali che richiedono assolutamente assenza di sedazione durante l’attività lavorativa – piloti, autisti ecc.). Mentre se il paziente soffre di un’insonnia centrale (si addormenta normalmente, ma si sveglia durante la notte) o terminale (si addormenta, ma si sveglia precocemente al mattino) dovrò utilizzare rispettivamente una benzodiazepina con emivita media o addirittura lunga che copre tutte le otto ore di sonno. Ricordate che questo è un modo abbastanza semplice di classificare l’insonnia (iniziale, centrale e terminale). Alcuni pazienti possono però soffrire contemporaneamente di vari tipi di insonnia (per esempio iniziale- hanno difficoltà ad addormentarsi- ma anche terminale – hanno anche il problema del risveglio precoce).

Farmacodinamica

Dopo la farmacocinetica, altro aspetto importante di un farmaco è la farmacodinamica, ossia il meccanismo d’azione del farmaco, dove va ad agire e con quali modalità.

Studio del meccanismo d’azione

• Bersagli cellulari dell’azione dei farmaci
• Interazione farmaco-recettore
• Attività intrinseca di un farmaco
• Meccanismi di trasduzione del segnale

Il meccanismo d’azione dei farmaci può essere considerato ai seguenti 4 livelli:

1. Sistemi corporei
2. Componenti tissutali
3. Costituenti cellulari
4. Molecole

Meccanismo, definizione, componenti, risposta

Farmaci antipsicotici e schizofrenia

DSM-Disturbo dello spettro della schizofrenia e altri disturbi psicotici

Il DSM è il manuale dell’Associazione degli Psichiatri Americani. È un manuale per la classificazione nosografica dei disturbi psichici secondo determinati criteri. Attualmente siamo alla 5 edizione uscita negli USA nel 2013. Una delle tante categorie riguarda la schizofrenia ed altri disturbi psicotici.

Schizofrenia

A. Due o più dei seguenti sintomi, presenti per una parte di tempo significativa durante il periodo di un mese. Almeno uno di questi sintomi deve essere:

1. Deliri
2. Allucinazioni
3. Eloquio disorganizzato (deragliamento o incoerenza)
4. Comportamento grossolanamente disorganizzato o catatonico
5. Sintomi negativi (diminuzione dell’espressione o delle emozioni)

La schizofrenia fa parte dei disturbi psicotici e colpisce circa 1% della popolazione. Il criterio A per la diagnosi della schizofrenia prevede la presenza di almeno due dei seguenti sintomi. Deliri ed allucinazioni fanno parte dei cosiddetti sintomi positivi, mentre per sintomi negativi si intendono di solito appiattimento affettivo con apatia ed abulia ed isolamento sociale. I sintomi positivi corrispondono all’acquisizione di comportamenti o pensieri patologici, che non ritroviamo in un soggetto non schizofrenico. Al contrario, i sintomi negativi (o deficitari) si manifestano sotto forma di declino di determinate funzioni.

B. Per una significativa parte di tempo dall’esordio del disturbo, il livello di funzionamento in una o più delle aree principali, come il lavoro, le relazioni interpersonali, o la cura di sé è marcatamente al di sotto del livello raggiunto prima dell’esordio.

C. Segni continuativi del disturbo persistono per almeno 6 mesi. Questo periodo di 6 mesi deve comprendere almeno 1 mese di sintomi che soddisfano il criterio A, e può comprendere periodi di sintomi prodromici o residui. Durante questi periodi i segni del disturbo possono essere evidenziati soltanto da sintomi negativi oppure da 2 o più sintomi elencati nel criterio A in forma attenuata (convinzioni stravaganti, esperienze percettive inusuali).

Sintomi positivi e negativi della schizofrenia

• Allucinazioni, Deliri, Comportamento bizzarro, Disturbi formali del pensiero

Definizione di delirio

Un errore del giudizio di realtà che non cede alla critica altrui. Quindi il soggetto dà un’interpretazione della realtà che la circonda, interpretazione che non cede alla critica degli altri, per esempio un’interpretazione alternativa che gli propone lo psichiatra. Esempio: il soggetto vedendo una trasmissione televisiva si convince che il giornalista televisivo fa riferimento a lui con intento persecutorio nei suoi confronti. Quando lo psichiatra gli fa notare che in realtà la trasmissione si riferiva ad altri personaggi, assolutamente non si convince di questo. Di solito questo aspetto di non cedere alla critica altrui è uno dei primi aspetti che migliora durante il trattamento con farmaci antipsicotici, ossia il soggetto inizia a seguire il terapeuta nella critica dell’interpretazione del contenuto delirante.

Il delirio è un’alterazione del pensiero e più precisamente un’alterazione che riguarda il contenuto del pensiero. Il delirio si verifica generalmente nel contesto di una malattia mentale o neurologica. Tuttavia, è di particolare importanza nella diagnosi dei disturbi psicotici.

Lo psichiatra e filosofo Karl Jaspers fu il primo a definire i criteri dei tipi di delirio nel suo libro Psicopatologia generale, pubblicato nel 1913. Prima di poter arrivare a una vera e propria differenziazione dei tipi di delirio più importanti, Jaspers indicò 3 criteri fondamentali per poter riconoscere tali stati mentali. Lo studioso riteneva che i “giudizi” o “credenze” del paziente dovessero manifestarsi con estrema convinzione. In secondo luogo, in alcun modo potevano essere cambiate, nemmeno usando altre convinzioni. Infine, dava importanza al livello di auto-illusione o, al contrario, di incapacità di credere a quel contenuto. Come potete vedere, veniva data importanza anche al grado di attendibilità (o falsità) del presunto malato. Il delirio si verifica generalmente nel contesto di una malattia mentale o neurologica. Tuttavia, è di particolare importanza nella diagnosi dei disturbi psicotici.

I deliri possono essere classificati in base al loro contenuto:

• Delirio di gelosia: convinzione delirante che il partner sia infedele. La prova dell’infedeltà del partner può dipendere da un gesto o da una parola. Il soggetto cercherà prove inconfutabili (ricerca di oggetti, interminabili interrogatori, ecc.). Spesso lo si riscontra negli alcolisti cronici.
• Delirio di grandezza: il suo contenuto implica una valutazione esagerata di importanza, potere, conoscenza o identità personale. Può essere di tipo religioso, estetico o altro. Si riscontra frequentemente negli episodi maniacali del Disturbo Bipolare, un disturbo affettivo dell’umore caratterizzata da un innalzamento patologico del tono dell’umore, episodio maniacale, alternato ad episodi di deflessione marcata del tono dell’umore, episodio depressivo.
• Delirio di povertà: idea che il soggetto abbia perso o perderà tutti o quasi tutti i suoi beni materiali. Di solito si riscontra nei soggetti anziani affetti da demenza o nei gravi episodi depressivi.
• Delirio nichilista: idea della non esistenza del sé, degli altri e del mondo. Ad esempio: il mondo è tutta una messa in scena.
• Delirio di controllo: idea delirante in cui sentimenti, impulsi, pensieri o atti sono vissuti come se non fossero propri e siano stati imposti da qualche forza esterna. I deliri tipici riguardano ipotesi sull’allineamento, sul furto o trasmissione del proprio pensiero. Si riscontra nella schizofrenia o nei disturbi psicotici indotti da sostanze.
• Delirio erotomane: il paziente crede che qualcun altro sia follemente innamorato di lui. Colpisce più le donne rispetto agli uomini. La persona è convinta di essere amata da una persona considerata prestigiosa (star del cinema, politico, ecc.).
• Delirio somatico: la persona è convinta di avere un’imperfezione fisica o una patologia spesso incurabile. Può essere difficile distinguere questo disturbo delirante da ipocondria e disturbo dimorfico del corpo. A distinguerli è l’intensità della convinzione. Nel disturbo delirante, la persona non ammetterà mai la possibilità che la malattia o il difetto fisico possano essere irreali.
• Delirio di riferimento: idea delirante che eventi o persone vicine all’ambiente del soggetto abbiano un senso particolare di tipo generalmente negativo. Se l’idea delirante di riferimento è articolata in un tema persecutorio, allora si può anche parlare di delirio di persecuzione.

Definizione di allucinazione

Alterazione della senso percezione, nello specifico la sensazione di percepire qualcosa in assenza di un reale stimolo, quindi qualcosa che viene solo immaginato e definita anche “percezione senza l’oggetto”. Possono riguardare tutti i cinque i sensi, ossia allucinazione visiva (essere sicuri di vedere qualcosa che in realtà non esiste, si può riscontrare oltre che nei disturbi psicotici, anche in alcune patologie organiche di natura neurologica per esempio tumori cerebrali, malattie neurologiche degenerative tipo demenze in particolare la demenza fronto-temporale od in stati avanzati della malattia di Parkinson con associata demenza; ecco perché in caso del loro riscontro è bene sottoporre il paziente ad accertamenti di neuroimaging tipo TAC o RM dell’encefalo), allucinazione uditiva o acustica, sono le più frequenti, e si distinguono in elementari, ronzii, rumori, ecc., e complesse, voci, queste ultime, rappresentano il più frequente disturbo psicosensoriale (tipica della schizofrenia ed in altri disturbi psicotici, per esempio disturbi psicotici indotti da sostanze d’abuso, cocaina, metanfetamine, allucinogeni tipo LSD), allucinazione tattile (per esempio zoopsie del delirium tremens degli alcolisti in fase di astinenza), allucinazione olfattiva ed infine allucinazione gustativa.

Le allucinazioni sono diverse dalle illusioni, distorsione di una percezione sensoriale di un qualcosa di reale, causata dal modo in cui il cervello organizza e interpreta le informazioni ricevute. Per esempio se io vedo in lontananza una persona che realmente c’è, ma la interpreto inizialmente come un familiare e poi con la riduzione della distanza invece mi rendo conto che è uno sconosciuto. All’inizio avevo avuto un’illusione.

Sintomi negativi

• Appiattimento affettivo, Alogia, Assenza di volizione apatia, Anedonia asocialità, Compromissione dell’attenzione

Complessità dei sintomi nella schizofrenia

• I sintomi negativi comprendono restrizioni dell’espressione emotiva, pensiero, linguaggio, piacere, motivazione e attenzione.
• I sintomi affettivi comprendono depressione e ansia, senso di colpa, tensione e irritabilità.
• I sintomi positivi comprendono deliri e allucinazioni.
• I sintomi cognitivi comprendono incoerenza e deficit nell’elaborazione e nell’apprendimento dell’informazione.
• La disorganizzazione comprende disorganizzazione nel linguaggio e del comportamento.
• I comportamenti ostili comprendono etero-aggressività verbale o fisica.

Sistemi neurotrasmettitoriali coinvolti nella fisiopatologia della schizofrenia

Esiste una ipotesi dopaminergica nella schizofrenia ed in altri disturbi psicotici, in cui specie i deliri e le allucinazioni deriverebbero da un iperfunzionamento delle vie mesolimbiche che liberano dopamina in quelle aree. Questo il motivo per cui il principale meccanismo d’azione dei farmaci antipsicotici è un meccanismo anti-dopaminergico che mira appunto ad abbassare il tono dopaminergico in alcune aree cerebrali.

Nello specifico, una delle ipotesi sulla patofisiologia della schizofrenia è una disregolazione del tono dopaminergico, la cui iperattività in alcune aree del cervello (sistema limbico prevalentemente) causerebbe i sintomi così detti "positivi”, deliri ed allucinazioni, della malattia mentre una sua ipoattività in altre aree (prevalentemente corteccia cerebrale) si ritiene responsabile dei sintomi "negativi".

Gli antipsicotici sono un'eterogenea classe di psicofarmaci che espletano la loro azione terapeutica principalmente grazie all'antagonismo dei recettori della dopamina, in particolare quelli della sottofamiglia D2, situati sulla membrana del neurone postsinaptico. Molti antipsicotici, specie quelli di prima generazione detti anche neurolettici classici o tipici, se da un lato consentono un'elevata efficacia nei confronti dei sintomi positivi, dall'altro mostrano scarsa efficacia o addirittura un effetto peggiorativo nei confronti di quelli negativi nonché effetti collaterali di tipo extrapiramidale o endocrino. Mentre quelli di seconda generazione, detti anche neurolettici atipici, riescono a dare un miglioramento anche della sintomatologia negativa con un meccanismo d’azione di blocco dei recettori della serotonina 5HT2a a livello della corteccia cerebrale, blocco che comporterebbe un aumento del livello di dopamina prevalentemente a livello della corteccia cerebrale sopperendo così a quel tono ipodopaminergico sempre a carico della corteccia cerebrale e responsabile appunto dei sintomi negativi.

Evidenze a favore della teoria dopaminergica sulla genesi della schizofrenia

• Effetto della amfetamina
• Effetto degli agonisti del recettore D2
• Effetto della reserpina
• Correlazione tra efficacia clinica e blocco dei recettori D2
• Aumento dei livelli di dopamina nella amigdala
• Aumento dei siti recettoriali di tipo D2