Appunti di Patologia generale

Patologia e sistema immunitario

Definizione di salute e patologia generale

Salute = completo stato di benessere fisico, mentale e sociale.

Patologia generale → tratta alterazioni che si possono verificare in qualsiasi tessuto o organo, studiandone le cause (eziologia) e analizzando le modalità con cui agiscono (patogenesi), e i fenomeni generali.

Immunologia e sistema immunitario

Immunologia/sistema immunitario = complessa rete integrata di mediatori chimici e cellulari, di strutture e processi biologici che si sono sviluppati durante l’evoluzione a scopo di difesa per l’organismo. Il sistema immunitario è capace di riconoscere stimoli non cognitivi (che non si vedono e non si sentono). Noi non sappiamo difenderci volontariamente dalle infezioni, quindi ci difende il nostro sistema immunitario.

Componenti del sistema immunitario

Formato da:

• Molecole
• Cellule
• Tessuti
• Organi

Le cellule del sistema immunitario sono in grado di muoversi attraverso il sistema circolatorio e linfatico → cellule mobili. Ci sono organi in cui le cellule immunitarie si sviluppano, si maturano e stazionano per svolgere la propria funzione. (Organi primari → timo, midollo osseo/ organi secondari → linfonodi)

Tutte le cellule del sistema immunitario derivano dalla cellula staminale emopoietica (→ può dare origine a tutte le cellule del sistema immunitario) che si trova nel midollo osseo (→ nelle ossa lunghe).

Funzioni del sistema immunitario

• Protezione da agenti patogeni (invasori esterni)
• Rimuove cellule e tessuti danneggiati/morti e globuli rossi invecchiati
• Riconosce le cellule anomale (poi le rimuove)

Tipologie di difesa

• Innata (naturale precoce aspecifica)

  Prima linea di difesa, sempre presente nel nostro organismo, produce una risposta stereotipata. Significa che qualunque sia l’agente scatenante si attivano gli stessi meccanismi (si attivano sempre le stesse tipologie di cellule) e si producono le stesse molecole. Blocca l’ingresso di eventuali microrganismi, elimina quelli che sono riusciti a penetrare nei tessuti, elimina sostanze e cellule self danneggiate, potenzia la risposta immunitaria acquisita.

• Acquisita (adattativa tardiva specifica)

  È specifica per ogni antigene quindi più efficace, viene acquisita a seguito di almeno 2 contatti con l’antigene; i ripetuti contatti permettono di sviluppare cellule della memoria, cioè cellule già specializzate contro quell’antigene pronte nel nostro organismo per un altro eventuale contatto. Antigeni: questi possono assomigliarsi mimetismo molecolare.

Antigeni: self e non-self

• Self molecole presenti nell’organismo normalmente presenti
• Non-self proteine e lipidi che si trovano nei batteri, virus o funghi → risposte

Malattie immunitarie

Malattie causate da risposte immunitarie esagerate ipersensibilità dirette contro:

• Antigeni non-self → ipersensibilità 1 (allergia)
• Antigeni self → ipersensibilità 2, 3, 4 (malattie autoimmuni)

Immunodeficienze → sistema immunitario non funziona

• Congenite → alterazioni genetiche
• Acquisite → causate da infezioni, terapie ecc.

Funzionamento dell'immunità innata

Immunità innata: stimoli esogeni o endogeni attivano questa immunità → processo infiammatorio.

I componenti:

• → Sempre attivi: barriera epiteliale (cute, mucosa, tratto respiratorio e gastrointestinale)
• Inattivi ma prontamente attivabili → fagociti, cellule natural killer, complemento (molecole proteiche) → polimorfonucleati

Cellule del sistema immunitario

Cellule fagocitiche circolanti e monociti, cellule fagocitiche tissutali → macrofagi e cellule dendritiche, cellule natural killer (uccidono)

Da un prelievo di sangue possiamo calcolare la formula leucocitaria, appunto perché le cellule del sistema immunitario si muovono con il circolo sanguigno.

Neutrofili sono le cellule più numerose: possono fare attività fagocitaria e rilasciare sostanza fibrillare che intrappola i patogeni favorendone la fagocitosi (attività chiamata nettosi).

Monociti (cellule che circolano) → (all’arrivo in un tessuto) macrofagi. Sono relativamente pochi in circolo ma rispondono prontamente allo stimolo e sopravvivono a lungo nei tessuti.

Microglia → cellula derivante da un monocita che si trova nel sistema nervoso centrale.

I monociti possono fondersi formando cellule giganti multinucleate chiamate epitelioidi. I macrofagi M1 promuovono la risposta immunitaria, i macrofagi M2 sopprimono la risposta immunitaria favorendo il riparo.

Cellule dendritiche hanno azione fagocitaria, si trovano nei tessuti e nelle mucose, hanno tante estroflessioni e derivano sempre da monociti circolanti.

Fagocitosi

Contatto con antigene → inglobano → lisosomi (enzimi litici) → digestione.

Il fagocita deve essere attivato da stimoli → molecole quali l’interferone gamma, prodotto da altre cellule dell’immunità che agiscono sui fagociti con produzione di radicali liberi dell’ossigeno per opera di un enzima che si chiama NADPH ossidasi. Patologia → granulomatosa cronica dove la NADPH ossidasi ha un difetto genetico quindi i fagociti non sono capaci di aumentare la produzione di radicali liberi dell’ossigeno, presenteranno infezioni ricorrenti.

Riconoscimento degli antigeni

Riconoscimento degli antigeni da fagocitare:

• Recettori sulle cellule dell’immunità (PRR)

  Recettori di vario tipo ma sono poco numerosi, localizzati sulla membrana cellulare sia esterna (toll-like receptor) o interna (lisosomi riconoscono antigeni acidi nucleici DNA RNA). Recettori toll-like famiglia recettori per gli AGE chiamati RAGE sono sulla membrana plasmatica e riconoscono i prodotti della glicossilazione non enzimatica, quindi glicoproteine che si producono quando la glicemia ha valore elevato. Recettori lectine riconoscono carboidrati sulla parete batterica. Recettori scavenger riconoscono molecole lipidiche di batteri e anche lipoproteine modificate. Possono essere recettori solubili nel plasma o negli alveoli polmonari, come la proteina C reattiva che circola nel sangue ed è prodotta dal fegato riconoscendo componenti di patogeni.

• Ligandi (molecole) che stanno sui patogeni (PAMP / DAMP)

  PAMP molecole di batteri, funghi o virus. DAMPs molecole associate al danno derivano da antigeni self danneggiati, proteine glicoproteine.

Cellule Natural Killer

Hanno recettori per l’antigene attivatori e inibitori. Se è legato il recettore inibitore la cellula NK non funziona, se è legato solo recettore attivatore e ligando la cellula NK uccide liberando enzimi che degradano la cellula (che ha virus o cellule danneggiate).

Immunità acquisita

Cellule dell'immunità acquisita

Le cellule di questo tipo di immunità sono linfociti B e T. Il linfocita è più grande rispetto ai globuli rossi, hanno un grosso nucleo e poco citoplasma.

• T → ci sono tre sottogruppi (helper, soppressori/regolatori/Treg) → hanno una molecola di superficie indicata con CD4+ (citotossici) → hanno una glicoproteina di superficie indicata con CD8+
• B → sono le uniche cellule capaci di produrre anticorpi

Recettori dei linfociti

I recettori dell’immunità acquisita sono numerosi e riconoscono agenti specifici (ogni singolo linfocita ha un suo recettore specifico per un determinato antigene).

• Recettori linfociti B costituiti da anticorpi prodotti dal linfocita stesso e presentati sulla membrana. Tipi di antigene riconosciuti: tutti possibili antigeni nella forma nativa, quindi antigeni in circolo nel sangue.
• Recettori linfociti T formati da due catene alfa e beta. Tipi di antigene riconosciuto: solo agenti proteici (costituiti da pochi peptidi max 30) presentati da altre cellule su molecole chiamate MHC classe 1 e 2, entrambe hanno una regione molto variabile, quella più esterna, e una regione costante, quella associata alla membrana.

Interazione tra linfocita T e MHC

Recettore T riconosce il peptide ma anche la molecola MHC che lo porta. Tutte le cellule nucleate del nostro organismo possono presentare l’antigene da fare riconoscere ai linfociti T perché hanno molecole di MHC di classe 1. Le cellule dell’immunità innata hanno molecole MHC di classe 2. Quindi la capacità di presentare l’antigene dipende dall’espressione delle molecole di superficie del sistema (MHC complesso maggiore di istocompatibilità). Nell’uomo si chiama HLA. Le molecole di MHA vengono sintetizzate nel reticolo endoplasmatico.

Tipologie di molecole MHC/HLA

• HLA classe 1 → espresso su tutte le cellule nucleate e sulle piastrine
• HLA classe 2 → espresso sulle cellule presentanti l’antigene (quindi dell’immunità) monociti, macrofagi, linfociti B e T

Come sono fatte cellule MHC/HLA:

• Classe 1 → due catene proteiche molecola di membrana β e α riconosciute da linfociti citotossici CD8+
• Classe 2 → catena β e α riconosciuti da linfociti T helper o regolatori CD4+

Entrambe hanno una tasca nel versante extracellulare dove vengono esposti i peptidi. Le molecole MHC legano tutti i tipi di peptidi, non discriminano fra peptidi self e non-self, quindi il sistema immunitario deve decidere quando attivare la risposta immunitaria. Ogni molecola MCH lega peptidi in momenti e in tempi diversi, sempre vengono trasportati peptidi degradati dall’interno della cellula in superficie. Poche molecole di MHC devono presentare molteplici peptidi.

Presentazione dell'antigene

Tutti i linfociti T hanno bisogno della presentazione dell’antigene: solo dopo il riconoscimento i linfociti T si attivano in base all’antigene che è stato presentato.

• MHC cl 1 → linfociti T citotossici. L’MHC cl1 per presentare l’antigene lo degrada all’interno della cellula nel proteosoma in peptidi che poi vengono trasportati e vengono associati all’MHC di cl 1 che sporge all’esterno della membrana cellulare. All’interno della cellula possiamo trovare diversi antigeni di proteine endogene o proteine virali (dna). Sono sintetizzate nel reticolo endoplasmatico e qua legano i loro peptidi.

Azione dei linfociti Tc

Le cellule T citotossiche uccidono direttamente le cellule presentanti l’antigene: riconoscimento dell’antigene, rilascio di perforina che buca la membrana, enzimi che degradano il DNA, morte cellulare e il linfocita T si stacca. Sono molto importanti per l’azione contro i virus.

I virus, quando infettano una cellula, determinano la produzione di interferoni α e β. Il DNA o RNA viene riconosciuto da recettori per acidi nucleici che stanno nel citoplasma, se il virus viene fagocitato il suo acido nucleico può essere all’interno dei lisosomi e può essere riconosciuto dall’immunità innata il Toll like receptor che riconoscono acidi nucleici. Questi tipi di riconoscimenti attivano la risposta al virus con produzione di interferoni, questi vanno a legarsi a recettori di altre cellule e attivano la risposta antivirale.

→ Risposta antivirale attivazione di proteinchinasi pkr determina il blocco della traduzione proteica, l’attivazione della 2-5 oligoasintetasi determina l’attivazione di una RNAasi che degrada rna messaggeri e nella attivazione di proteine Mx inibisce trascrizione e l’assemblaggio delle proteine. Una cellula infettata da virus blocca tutto il macchinario della sintesi proteica impedendo a quella cellula nel caso in cui venisse infettata lo sviluppo e la sopravvivenza del virus.

MHC cl2 e linfociti T helper

L’MHC cl2 presenta antigeni che sono stati fagocitati, cioè portati all’interno della cellula poi ai lisosomi dove vengono degradati e montati i peptidi per fare legare questi alle molecole di MHC. Delle vescicole si staccano dal reticolo endoplasmatico e raggiungono il lisosoma dove vi sono i peptidi e qua vi si legano. Per impedire che leghino peptidi del reticolo endoplasmatico viene inserita una catena j invariante che poi viene rimossa nel lisosoma.

Azione dei linfociti Th

Una volta attivati rilasciano citochine (molecole glicoproteiche) che attivano altre cellule, regolano la funzione dei linfociti T citotossici, attivano i macrofagi, promuovono processi infiammatori.

Cross-presentazione

Le cellule dendritiche possono presentare antigeni legati sia a MHC di classe 1 che MHC di classe 2, per questo possono attivare sia linfociti T citotossici sia i T helper. Questo perché nelle cellule dendritiche gli antigeni portati nel citoplasma tramite fagocitosi che dovrebbero legarsi a MHC di classe 2 vengono fatti uscire dal lisosoma e arrivare al reticolo endoplasmatico ed essere montati su MHC di classe 1 e presentati a linfociti T citotossici (CD8+).

Differenziazione dei linfociti T helper

T helper possono differenziarsi in vari fenotipi e la differenziazione è dovuta alla presenza di citochine diverse in base alla diversa infezione.

• Th1 in presenza di patogeni intracellulari come i virus e batteri
• Th2 in presenza di parassiti extracellulari (patogeni pluricellulari di grandi dimensioni)
• Th17 in presenza di batteri extracellulari o funghi
• T reg che bloccano la risposta immunitaria

Attivazione/Inibizione della risposta all’antigene da parte delle cellule T non dipende solo dal legame tra il recettore sulla cellula T e l’MHC portante l’antigene, ma richiede anche la presenza di segnali attivatori che determinano la risposta cellulare o di segnali inibitori che determinano il blocco di una risposta anche se il recettore è legato all’antigene e all’MCH. Uno dei segnali inibitori è il sistema PD1 espresso dai linfociti T e il ligando PDL1 espresso dalle cellule presentanti l’antigene. Inibendo questo legame il linfocita T viene attivato.

Linfociti B e produzione di anticorpi

I linfociti B si sviluppano e maturano nel midollo osseo e sono le uniche cellule capaci di produrre anticorpi → molecole proteiche formate da catene pesanti e leggere con una regione estremamente variabile per il riconoscimento dell’antigene. La coda dell’anticorpo è importante per la risposta che induce. Ogni linfocita B produce una tipologia di anticorpo specifico per ogni antigene, ogni linfocita B produce ed esprime un anticorpo diverso dagli altri linfociti.

Diversità degli anticorpi

• Diversità combinatoria → basata sul fatto che ci sono più geni che codificano per varie parti dell’anticorpo, di tutti questi numerosi geni durante il processo di formazione dell’anticorpo avviene un fenomeno di ricombinazione e ne vengono scelti geni diversi. La scelta di un gene è determinata dalla casualità. Nei linfociti B i geni sono codificati da cromosomi materni e paterni, la sintesi delle catene anticorpali avviene da un solo cromosoma quindi viene escluso uno dei due.
• Diversità giunzionale → il DNA viene tagliato in modo asimmetrico, una polimerasi riporta i filamenti alla lunghezza corretta e poi dovrà legare le due parti del DNA aggiungendo nucleotidi a caso.
• Ipermutazione somatica avvengono mutazioni

Il recettore di membrana dei linfociti B è sempre un IgD che poi potrà diventare IgM durante la maturazione del linfocita, poi potrà diventare IgG se siamo in presenza di infezioni batteriche o virali, IgA se ci troviamo nelle mucose, IgE se siamo in presenza di infezione da elementi.

Funzione dell’anticorpo

• Opsonizza l’antigene segnala alle cellule dotate di attività fagocitaria. Anticorpo—antigene poi le cellule fagocitarie hanno recettori che riconoscono la coda degli anticorpi e quindi riconoscono ancora meglio la cellula da fagocitare.
• Attiva proteine del complemento che provocano la lisi delle cellule + anticorpi—antigeni di una cellula una proteina del complemento C1 si lega e attiva il complemento formato da proteine che sono inattive in circolo, vengono attivate solo se necessario. Ci sono tre vie di attivazione:
  • Classica → quella di cui abbiamo parlato sopra
  • Via alternativa → una proteina C3 si attiva spontaneamente
  • Via lecitinica → alcune molecole riconoscono le lectine leganti il mannosio che sono legate ad esso, questo si trova nelle superfici batteriche

In tutte le vie si attiva la proteina C9 che una volta attivata origina una struttura particolare, un complesso chiamato MAC, che si inserisce nella membrana della cellula presentante l’antigene provoca dei pori → lisi cellulare. L’attivazione del complemento sulle cellule self deve essere inibita grazie a proteine inibitorie.

Origine delle cellule del sistema immunitario

Tutte le cellule dell’immunità derivano dalla cellula staminale emopoietica. L’ematopoiesi avviene durante la vita intrauterina nel fegato e nella milza, dopo la nascita nel midollo osseo. I linfociti B iniziano e terminano la loro maturazione nel midollo osseo. I linfociti T iniziano la maturazione nel midollo osseo poi terminano la maturazione nel timo, organo bilobato caratterizzato da una componente corticale e una midollare. È proprio all’interno del timo che i linfociti T imparano a riconoscere le molecole self. Due tipi di selezioni:

Selezione dei linfociti T

• Selezione positiva → di tutti i linfociti T che arrivano al timo, procedono solo quelli capaci di riconoscere solo i linfociti che riconoscono molecole MHC esposte dai cell dell’epitelio timico, le altre che non riconoscono MCH vengono eliminate
• Selezione negativa → di tutti quei linfociti T che esprimevano l’antigene capace di legare MHC, quelli che però legano gli antigeni self con troppa affinità vengono eliminati per apoptosi.

Alla base della capacità del sistema immunitario di riconoscere antigeni di patogeni senza attaccare le cellule del nostro organismo, capiamo così la causa delle malattie autoimmuni nelle quali questi meccanismi sono alterati. Linfocita che sfugge a questi meccanismi di selezione, meccanismo di tolleranza periferica questo linfocita riconoscerà un antigene magari uno self, ci sono i Treg che bloccano le risposte immunitarie e che quindi sopprimono la risposta.

I linfociti T e B vengono immessi in circolo e possono raggiungere gl...