Appunti di Oncologia

Oncologia

Esame: - 3 vetrini da descrivere (tumori di diversa origine)- Esame orale sul resto degli argomenti del corso.

Se fa i parziali la prima parte è di istopatologia, la seconda è un test a risposta multipla di oncologia molecolare e all’esame finale una domanda sul resto del programma.

Neoplasia e massa tumorale

Uno dei modi più utilizzati per chiamare un tumore è neoplasia, indica una formazione anomala di una massa, un tumore è fatto da cellule tumorali ma anche dallo stroma della massa stessa, mentre in passato si considerava un tumore come fatto dalle sole cellule tumorali oggi sappiamo che le cellule tumorali hanno continui interscambi con le cellule stromali e viceversa, per cui quest’ultime hanno impatto sullo sviluppo della neoplasia e anche della prognosi.

Questo è importante perché permette di studiare nuovi farmaci per le cellule stromali. La massa tumorale cresce in maniera incontrollata, afinalistica, senza scopo e come tale provoca alterazioni non soltanto nell’immediato intorno del suo sviluppo ma anche a livello sistemico. Questo può succedere grazie a secrezioni di ormoni di crescita da parte del tumore che alterano la crescita dei tessuti dell’organismo oppure direttamente dalla crescita della massa che comprime vasi sanguigni e quindi portare ad un impatto sull’intero organismo. Il tumore avrà un impatto maggiore nei tessuti circostanti e nell’organo dove si è sviluppato ma in seguito anche sull’intero organismo.

Alterazioni genetiche e proliferazione

Le neoplasie sono malattie genetiche, l’alterazione alla base della malattia è a livello del DNA, non trasmissibile, ci possono poi essere alterazioni a livello di metilazione dei geni. I principali processi alterati in una cellula tumorale sono le alterazioni al controllo della crescita, fattori di crescita alterati, alterazione della proliferazione, la cellula aumenta il tasso di proliferazione, questo porta alla formazione di una massa che può formarsi in tempi variabili ma comunque con un tasso di proliferazione elevato rispetto ai tessuti normali.

L’ultimo processo è la differenziazione, nel tessuto normale abbiamo cellule che hanno come funzione quella di mantenere il pool di cellule in replicazione, nell’epidermide troviamo nello strato basale le cellule in differenziazione e spostandosi verso l’alto queste si differenziano. Le cellule tumorali sono normalmente poco differenziate, alcune possono differenziarsi meno e quindi continueranno a crescere, il potenziale replicativo del tumore sarà maggiore, mentre se si differenziano maggiormente ridurranno il tasso di replicazione. Si può limitare la crescita tumorale sfruttando questo principio e quindi cercando di far differenziare le cellule, vedremo che la maggior parte degli oncosoppressori vanno ad agire su geni che promuovono o inibiscono la differenziazione e proliferazione.

Caratteristiche citologiche delle cellule tumorali

A livello citologico le cellule tumorali hanno diverse caratteristiche rispetto alle cellule normali, in genere quest’ultime sono cellule piccole con un nucleo centrale o polarizzato e con una struttura molto regolare. Le cellule tumorali hanno un rapporto nucleo citoplasma sbilanciato a favore del nucleo, quindi hanno poco citoplasma, inoltre se si osserva un tessuto normale le cellule sono simili tra loro cosa che non è vera per le cellule tumorali, se analizziamo cellule della stessa massa queste non sono affatto uguali, in termini di dimensioni, morfologia del nucleo, rapporto nucleo-citoplasma.

Nel caso dei tumori possiamo avere cellule più differenziate accanto a cellule meno differenziate o completamente anaplastiche, quindi completamente differenziate, questo si rispecchia sulle caratteristiche del tessuto. Se le cellule sono omogenee come caratteristiche avrò una struttura coordinata ed organizzata, cosa che non troviamo nelle masse tumorali, qui le cellule sono disordinate, hanno perso la polarità e i legami tra di loro. In un tessuto tumorale la massa di cellule che si forma è formata da molte cellule diverse tra loro.

Se coloriamo il nucleo con l’ematossilina ed eosina (citoplasma), l’ematossilina si lega alle componenti acide (presenti anche nel citoplasma, come i ribosomi), una cellula tumorale avrà il nucleo più fortemente colorato in quanto il DNA ha un’attività maggiore (non sempre).

A livello del nucleo Alessandro Giramondi abbiamo alterazioni a livello genico ma anche a livello cromosomale che comportano mitosi atipiche in quanto la parte di regolazione della segregazione dei cromosomi può essere alterata. Nella massa tumorale è complesso riconoscere le membrane delle diverse cellule in quanto in parte fuse tra loro.

Nella tabella, la seconda immagine della massa mostra alcune somiglianze con le cellule normali, mentre negli altri casi si osservano tutte le caratteristiche descritte precedentemente, quindi nucleo ingrossato, poco citoplasma e membrane fuse. Nell’ultima immagine si ha una cellula tumorale dove il nucleo è molto difficile da osservare.

In questa immagine osserviamo uno striscio di cellule, a sinistra quelle celesti hanno il nucleo piccolo e centrale, le rosa hanno comunque le stesse caratteristiche seppur diverse. Se osserviamo l’immagine di destra vediamo come le cellule siano molto diverse tra loro, siamo di fronte ad un’alterazione.

Caratteristiche di un tumore

Caratteristiche di un tumore: è una malattia complessa che interessa diversi processi, oltre a quelli detti prima, proliferazione incontrollata, instabilità genomica, inibizione delle difese immunitarie, resistenza all’apoptosi, effetti infiammatori (spesso si osserva in concomitanza con il tumore, l’organismo riconosce le cellule tumorali e mette in atto questa risposta che però non è efficace), angiogenesi, metastasi (il tumore va a formare tumori secondari in altre sedi).

Alcune strategie terapeutiche sono: a livello dell’angiogenesi l’utilizzo di molecole antiangiogenetiche, a livello del sistema immunitario si utilizzano terapie immunostimolanti, si può agire sull’infiammazione che promuove la crescita tumorale con antinfiammatori, reagenti che stimolano l’apoptosi per le cellule tumorali e così via. Spesso si utilizzano quindi combinazioni di farmaci, il problema di questi trattamenti è che vanno ad incidere anche sulle cellule sane dell’organismo in attiva proliferazione, uno dei tessuti più colpiti dalle terapie è il midollo osseo, un altro problema è che il trattamento con i farmaci sviluppa resistenza che porta ad un cambio terapeutico. Si può utilizzare poi la chemioterapia associata a terapie a bersaglio molecolare, tuttavia, non è la sola biologia del tumore a determinare la risposta al farmaco.

Alessandro Giramondi

Fattori di crescita e divisione cellulare

Le cellule normali sono soggette ad una regolazione della proliferazione molto fine, per cui se aggiungo i fattori di crescita in coltura queste proliferano, senza non si dividono. Le cellule tumorali non sentono il fattore di crescita e si dividono sempre, ci sono state alterazione a livello del DNA che hanno portato ad una espressione costitutiva del fattore di crescita, i recettori sono sempre attivi.

Nei tumori del colon ci sono diversi protocolli di trattamento a seconda che il tumore abbia mutazioni o meno nei geni RAS che codificano per delle proteine G che si trovano nel citoplasma e che sono associate a fattori di crescita. I pazienti che hanno queste mutazioni non devono essere trattati con i farmaci anti-GFR perché il ligando sarà comunque attivo.

A livello della divisione cellulare, una cellula normale segue i protocolli di replicazione regolare, quindi si formano due cellule figlie che a loro volta si dividono e così via, alcune di queste possono differenziarsi e quindi smettono di replicarsi oppure possono continuare a dividersi ma sempre in maniera regolare. Nella cellula tumorale ho l’alterazione del DNA che le fa acquisire caratteristiche per una proliferazione incontrollata, alla fine non avremo un numero corretto di cellule ordinate ma una massa tumorale.

C’è un limite a cui possono arrivare le cellule tumorali, la cellula neoplastica non ha sensibilità ai fattori di crescita, in un organismo si raggiunge una dimensione ed un peso della massa tale che è incompatibile con la vita del paziente. Quando si arriva ad una massa da 30 raddoppiamenti in poi la massa è identificabile e all’incirca a 41-43 raddoppiamenti si ha la morte del paziente. In condizioni sperimentali la crescita continuerebbe incontrollatamente e indefinitamente.

Esempio di epitelio di rivestimento

Se prendiamo come esempio un epitelio di rivestimento vediamo lo strato basale e via via cellule sempre più differenziate fino ad arrivare allo strato corneo. Nello strato basale vediamo le cellule staminali, al di sotto, nello stroma vediamo i fibroblasti, macrofagi e vasi sanguigni.

Se si forma un tumore si forma una massa di cellule eterogenee che distruggono la membrana basale e si riversano nel derma e nello stroma sottostante, rimangono le componenti dello stroma viste nel tessuto normale, queste aumentano in quanto siamo in una situazione infiammatoria dovuta alla risposta dell’organismo. All’interno della massa tumorale vediamo anche cellule staminali tumorali che permettono la ricrescita dal tumore dopo la sua eventuale rimozione, è un grande problema perché sono cellule quiescenti difficilmente identificabili da farmaci e terapie.

Classificazione dei tumori

È importante classificare i tumori, si può avere una classificazione biologica o in base al comportamento che comprende tumori benigni e maligni, classificazione su base istogenetica, quindi, siccome a seconda del tessuto di origine del tumore questo si comporta diversamente è importante capire questo aspetto per comprendere il più possibile le caratteristiche e sfruttarle a nostro favore. La classificazione più utilizzata è quella clinica, dà più informazioni al medico utili per trattare il paziente nel miglior modo ed quindi strettamente associata alla prognosi.

Alessandro Giramondi

Classificazione istogenica

Classificazione istogenica: una volta distinti tumori benigni e maligni questi si dividono ulteriormente in funzione dell’istogenesi quindi tumori epiteliali o connettivali. Ci sono tipi di tumore che non appartengono a queste categorie e sono classificati in maniera diversa, i tumori emopoietici.

Rimanendo ai tumori epiteliali e connettivali vediamo degli esempi nei riquadri blu che indicano i diversi nomi dei tumori, si parla di papilloma se è un tumore dell’epitelio di rivestimento, e adenoma se è ghiandolare. La controparte maligna viene detta carcinomi e adenocarcinomi. Per i connettivi si utilizza lipoma per quelli benigni e sarcoma per i maligni. Si parla di osteosarcoma se ho tessuto osseo, miosarcoma nel caso di tessuto muscolare, ecc.. il suffisso “oma” è sempre presente, nel caso di tumori particolari si hanno nomi diversi, ad esempio esiste il sarcoma di “chi l’ha descritto la prima volta”.

Esistono poi tumori particolari che hanno un nome diverso, in particolare i tumori di origine embrionale, quindi, si parla di blastoma. Il tessuto embrionale è sempre in attiva proliferazione per sua natura, quindi viene mantenuto il suffisso blastoma ma che è associato al prefisso che descrive l’origine ad esempio, nefroblastoma, neuroblastoma, retinoblastoma, ecc.. esistono poi i teratomi che sono tumori che coinvolgono più tessuti embrionali e che non sono facilmente definibili o molto complessi di cui si fatica a capire l’origine, ci sono poi tumori misti come i carcino-sarcomi, che hanno sia la componente epiteliale che connettivale.

Nel caso dei meningiomi, tumori che derivano dalle cellule delle meningi esiste solo benigno, ma questo non vuol dire che non abbia effetti sull’organismo, può anch’esso interagire con i tessuti circostanti e comprimerli portando alla morte. Nel caso di un tumore benigno che cresce nella scatola cranica questo comprimerà le strutture circostanti essendo la scatola cranica una struttura rigida, i danni potranno essere consistenti e variabili a seconda delle aree cerebrali interessate. Anche dalle cellule di Schwann esistono solo tumori benigni.

Per i melanociti che sono classificati all’interno del tessuto nervoso in quanto hanno Alessandro Giramondi caratteristiche di queste cellule pur non essendo strettamente cellule nervose, deriva una lesione benigna, il nevo e la controparte maligna che è il melanoma. Il sangue è un tessuto a se stante, le cellule che possono originare un tumore del sangue sono i linfociti oppure le cellule staminali emopoietiche con alta attività proliferativa, sono altamente indifferenziate, infine le plasmacellule che originano le piastrine e che anch’esse hanno una alta attività proliferativa.

Non esiste un tumore del sangue benigno, in alcune condizioni sono considerati alla pari, ma non c’è una corrispondenza come negli altri tumori per classificarli tra i tumori benigni. Le cellule del sangue hanno una nomenclatura diversa, si utilizza leucemia nel caso delle staminali emopoietiche, per i linfociti si hanno linfomi che possono svilupparsi sia negli organi linfoidi oppure possono derivare da linfociti in circolo, in questo caso si parla di leucemie linfatiche in quanto siamo a “ponte” tra le due tipologie tumorali. Nelle plasmacellule si parla di plasmacitoma, si ha una caratteristica particolare in quanto le plasmacellule possono divenire anticorpi e portare a condizioni dove si ha un’eccessiva produzione di anticorpi.

Comportamento dei tumori

Comportamento dei tumori: a seconda se il tumore è benigno o maligno si hanno comportamenti diversi. La principale differenza tra le cellule delle due tipologie è rappresentata dal fatto che nel caso di un tumore benigno le cellule non danno mai metastasi e quindi rimane localizzato, può anche essere capsolato e quindi si riduce ulteriormente l’espansione. Mentre per un tumore maligno l’aspetto principale che causa problemi sono le metastasi, il tumore benigno non avendo questo aspetto può dare problemi da compressione sulle strutture circostanti.

In generale gli effetti dei tumori sono indicati come locali o metabolici, nel primo caso si ha la compressione data da un tumore benigno, oppure l’occlusione di un organo cavo, dovuta comunque dalla presenza fisica del tumore. Gli aspetti metabolici sono effetti che coinvolgono l’intero organismo e in questo caso possono essere specifici e quindi derivare dal fatto che si ha uno specifico tumore che sta crescendo, oppure non specifiche se il tumore influenza altri processi.

I tumori maligni possono avere anch’essi un effetto locale dovuto alla compressione, ma ha anche un ulteriore problema che è l’infiltrazione, si sviluppa in modo diffuso all’interno del tessuto. Un tumore maligno può anche spostare i tessuti adiacenti per farsi spazio, se poi il tumore è invasivo e quindi l’effetto successivo sarà l’espansione all’interno del tessuto e successivamente ai tessuti a distanza si osserva la distruzione dei tessuti adiacenti.

Si può avere la distruzione di una parte del tessuto che però mantiene la funzionalità per la struttura che rimane funzionante, e quindi avremo una sofferenza dell’organo, se però la struttura interessata è una struttura vitale, quindi, un organo che non ha possibilità di andare incontro a ipertrofia, oppure un vaso importante che viene leso, avremo danni fatali. L’anemia è un elemento frequente nei tumori, si possono avere sanguinamenti occulti, i tumori maligni che si originano sulle superfici di rivestimento possono andare incontro a ulcerazioni e portare a perdite di sangue. Un’ulcerazione che si viene a creare su una superficie tumorale può predisporre a infezioni, anche nel caso di ulcere interne, aggravando ulteriormente il quadro.

Classificazione clinica TNM

La classificazione più utilizzata in senso generale è quella clinica, in particolare la classificazione TNM esclusiva per i tumori maligni, abbiamo bisogno di avere una classificazione molto precisa in questo caso. È utilizzata in tutti i tumori solidi, ci sono tumori che sfruttano altre classificazioni specifiche, ad esempio per i melanomi cutanei si hanno classificazioni più utilizzate.

La TNM è la classificazione che fornisce al clinico informazioni rilevanti dal punto di vista della gestione del paziente e quindi permette di pianificare il trattamento, allo stesso modo da informazioni relative alla prognosi. Un tumore in stadio 1 è localizzato e non ha possibilità di danneggiare strutture circostanti o a distanza, un tumore in stadio 4 rappresenterà un rischio molto maggiore in quanto più sviluppato. Ci sono poi tumori molto piccoli che però possono portare a metastasi occulte tramite il distaccamento di cellule metastatiche, sono situazioni meno frequenti (stadio 2-3) rispetto a tumori più sviluppati (stadio 4). La TNM serve anche a valutare la risposta alla terapia di un paziente.

Alessandro Giramondi

La classificazione TNM si basa su tre parametri che descrivono insieme le caratteristiche di un tumore, T identifica l’estensione fisica, si va da T0 dove le dimensioni non sono misurabili fino a T4 dove le dimensioni sono elevate, il range di dimensioni varia a seconda dei diversi tipi di tumori.

La N indica l’interessamento nei linfonodi, si va da N0 a N3 dove si ha l’interessamento di un buon numero di linfonodi, la M indica la presenza di metastasi a distanza e si va da M0 a M1 che indica la presenza. Si valuta prima l’estensione del tumore, la stadiazione del tumore può essere clinica o patologica, nella TNM patologica l’anatomopatologo misura l’estensione del tumore e conta i linfonodi interessati ma non può valutare la presenza di metastasi a distanza a meno che non venga inviato anche un campione di altri organi. La TNM cl