Appunti di genetica

Genetica

Mitòsi

Processo attraverso cui una cellula somatica diploide (2n) si duplica, dando origine a due cellule figlie con uguale corredo genetico.

Fase di preparazione: Interfase

• G1: Nel nucleo avviene la sintesi di proteine, istoni, nucleotidi, enzimi. Nel citoplasma si duplicano gli organelli subcellulari.
• S: Duplicazione di tutto il DNA.
• G2: Si completa la sintesi di DNA.

Dopo l'interfase inizia il processo di divisione cellulare:

• Profase: I cromosomi cominciano a condensarsi e si sviluppa il fuso bipolare.
• Prometafase: Si risolve l'involucro nucleare e i cromosomi, ormai visibili, cominciano a migrare verso il piano equatoriale, si vede che sono formati da due cromatidi.
• Metafase: I cromosomi sono completamente condensati e si localizzano sulla piastra metafisica.
• Anafase: Ciascun cromosoma si divide, i 2 cromatidi di ciascun cromosoma vengono spinti ai poli opposti.
• Telofase: I cromosomi raggiungono i poli opposti e iniziano a decondensarsi, si riforma la membrana nucleare ed il citoplasma comincia a dividersi.
• Citodieresi: Il completamento della divisione citoplasmatica dà origine alle due cellule figlie.

Meiosi (Gametogenesi)

Processo che dà origine alla formazione di gameti o cellule germinali, le quali contengono un numero aploide di cromosomi: è detta spermatogenesi se dà origine agli spermatozoi, e ovogenesi se dà origine agli ovociti.

La meiosi si articola in due divisioni meiotiche:

Prima divisione meiotica

• Interfase I: Il materiale genetico viene duplicato.
• Profase I: Dura più a lungo della profase mitotica e può essere distinta in diverse sottofasi:
  • Leptotene: I cromosomi cominciano a spiralizzare e a rendersi visibili al microscopio; ciascun cromosoma è costituito da due cromatidi non ancora distinguibili singolarmente.
  • Zigotene: I cromosomi omologhi si appaiano (sinapsi) e formano un bivalente.
  • Pachitene: I cromosomi appaiati si accorciano e si ispessiscono; in questa fase è chiaramente visibile che ciascun cromosoma è formato da due cromatidi, pertanto la coppia dei cromosomi omologhi forma una tetrade.
  • Diplotene: Inizia l’allontanamento dei cromosomi appaiati; si possono notare i punti di contatto tra cromatidi non fratelli (chiasmi) ove è avvenuto lo scambio del materiale genetico (crossing over).
  • Diacinesi: I cromosomi, accorciati e spiralizzati al massimo, continuano la separazione.
• Metafase I: I cromosomi si portano sul piano equatoriale del fuso.
• Anafase I: I cromosomi appartenenti alla stessa coppia omologa migrano ai poli opposti della cellula, non si ha divisione del centromero, anche se ogni cromosoma è costituito da due cromatidi.
• Telofase I: Si costituiscono due nuovi nuclei per assemblaggio di nuove membrane nucleari. Il numero di cromosomi di ciascun nucleo è ridotto a metà (ogni cromosoma è sempre costituito da due cromatidi) avviene la divisione cellulare.

Seconda divisione meiotica

• Interfase II: Molto più breve dell’interfase mitotica. Non si ha duplicazione del materiale genetico perché i cromosomi sono già costituiti da due cromatidi. Scompare la membrana nucleare.
• Profase II: I cromosomi si spiralizzano accorciandosi.
• Metafase II: I cromosomi si portano nella zona equatoriale del fuso.
• Anafase II: I cromatidi, dopo divisione del centromero, migrano ai poli opposti del fuso.
• Telofase II: Si costituiscono due nuovi nuclei e si formano due nuove membrane nucleari. Il corredo di ciascun nucleo è aploide (n).
• Citodieresi: Si ha la divisione cellulare.

Variabilità genetica

Il riassortimento dei caratteri genici si realizza attraverso due meccanismi:

1. Ricombinazione (riassortimento dei caratteri tra cromosomi omologhi): Ogni omologo di una coppia si appaia con il suo partner. I cromatidi, all’interno della coppia, si scambiano reciprocamente regioni omologhe di DNA. Questo fenomeno comporta la rottura della doppia elica di DNA di ciascuno dei due cromatidi e il ricongiungimento, tramite un processo di ricombinazione detto crossing-over.
2. Assortimento indipendente degli omologhi paterni e materni: Ciascuna coppia di omologhi segrega in maniera indipendente dalle altre, per cui ogni gamete conterrà una diversa mescolanza di cromosomi materni e paterni.

Modelli di trasmissione ereditaria

Terminologia:

• Locus: Regione cromosomica unica che corrisponde ad un gene o a qualche altra sequenza di DNA.
• Allele: Una o più forme alternative di un gene o di una sequenza di DNA.
• Eterozigote: Individuo con alleli diversi allo stesso locus (CT).
• Omozigote: Individuo con alleli identici ad uno stesso locus (CC o TT).
• Genotipo: Costituzione genetica di un individuo o più specificamente gli alleli presenti ad ogni particolare locus.
• Mutazione/variante: Alterazione della sequenza nucleotidica di una molecola di DNA.
• Polimorfismo: Variazione della sequenza nucleotidica di un gene, senza effetto fenotipico, che esiste nella popolazione con una frequenza di almeno l’1%.

Le malattie genetiche si dividono in:

• Cromosomiche: Divise in numeriche e strutturali.
• Monogeniche a eredità mendeliana: Divise in autosomiche o x-linked; queste possono essere dominanti o recessive.
• Multifattoriali
• Geniche a eredità non mendeliana
• Mitocondriali

Malattie genetiche a eredità mendeliana

• I geni sono ereditati in coppia (uno dal padre e l’altro dalla madre).
• Ogni gene possiede diversi alleli, alcuni dei quali (dominanti) agiscono su altri (recessivi).
• Alla meiosi gli alleli segregano singolarmente ed indipendentemente nei gameti.

Malattie autosomiche dominanti

Caratteristiche di trasmissione:

• Basta una singola dose dell'allele mutato (Aa) per trasmettere la patologia.
• Sia una trasmissione verticale dell'allele mutato all'interno dell'albero genealogico.
• Si ha un uguale rapporto tra maschi e femmine che ereditano l'allele mutato.
• Il 50% dei figli nati da genitori affetti manifestano la stessa malattia (genitore aa + genitore Aa = Aa, Aa, aa, aa).

Nelle malattie autosomiche dominanti il rischio riproduttivo è presente sia in caso di soggetto affetto eterozigote e partner omozigote non affetto, sia che entrambi i soggetti siano eterozigoti affetti. Alcune delle malattie genetiche autosomiche dominanti più frequenti sono: ipercolesterolemia familiare, rene policistico dell'adulto, sindrome di Marfan.

Regole generali per malattie autosomiche dominanti

• La malattia viene trasmessa di generazione in generazione, in generale solo tramite gli individui affetti.
• Ciascun figlio di un individuo affetto ha una probabilità su due di essere malato.
• La malattia colpisce indifferentemente maschi e femmine.

Irregolarità della trasmissione autosomica dominante: salto di generazione

Causato da una penetranza (frazione di individui con un dato genotipo Aa che manifestano il carattere associato con quel genotipo) incompleta della patologia, il salto di generazione si verifica quando in un individuo non si presentano i sintomi della patologia, e questa si ripresenta in uno dei figli di quello stesso individuo.

Espressività variabile:

Esprime la gravità fenotipica di un certo genotipo nell'ambito di una famiglia; per esempio, nella distrofia miotonica alcuni pazienti possono avere solo sintomi clinici.

Comparsa improvvisa di un caso di malattia autosomica dominante da genitori sani: Ex acondroplasia

Nascita di un individuo affetto da genitori sani a causa di una mutazione de novo; si tratta di una mutazione che avviene durante la meiosi a livello delle cellule gameti che parentali: si tratta di mosaicismo germinale, o di una mutazione che avviene nelle prime divisioni dello zigote; in questo caso si parla di una mutazione post-zigotica.

Rischi di ricorrenza nell'eredità autosomica dominante:

• Se entrambi i genitori sono sani si ha un rischio di malattia trascurabile; nei rari casi di mosaicismo germinale il rischio aumenta.
• Se uno dei due genitori è un individuo affetto ha il 50% di probabilità di trasmettere l'allele malato ai figli.

Sindrome di Marfan

Si tratta di una malattia genetica che colpisce il tessuto connettivo, importante per la struttura e la funzione dei tessuti. L'individuo malato tende ad essere molto alto e ad avere un'arm span molto ampio, dita lunghe (aracnodattilia), articolazioni lasse (eccessivamente mobili), possibili problemi oculari come la lussazione del cristallino, o alla schiena (scoliosi).

La sindrome è spesso causata da una mutazione del gene della fibrillina FBN1, ma può essere causata anche dalla mutazione di altri geni. Tra i problemi più gravi causati da questa patologia vi è la dilatazione dell’aorta (aneurisma); questa può passare inosservata per molti anni, e quando la dilatazione diventa eccessiva vi è il rischio di rottura; quando questo avviene è richiesto un intervento chirurgico immediato.

Acondroplasia (1 su 25000)

Consiste in un mancato sviluppo della cartilagine, e comporta gravi disturbi alla crescita. Può essere diagnosticata durante la gravidanza. I bambini nascono con una testa molto grande rispetto al resto del corpo e arti molto corti; una fronte prominente e la radice del naso infossata.

Il gene coinvolto si trova sul cromosoma quattro ed è il gene FGFR3 (98% dei casi); si tratta quasi sempre dello stesso gene e della stessa mutazione G1138A, dove nel DNA al posto di adenina vi è la guanina. La mutazione del gene fa sì che questo inibisca l'allungamento dell’osso.

L'acondroplasia è una patologia con penetranza al 100%; questo vuol dire che non esistono portatori sani. Una coppia di genitori affetti ha il 25% di probabilità di dare vita a un bambino affetto (letale).

Carcinoma mammario ed ovarico ereditari

Geni coinvolti: BRCA1 e BRCA2. Il rischio di contrarre tumori alle ovaie o al seno aumenta con l'età, ma esistono anche casi di soggetti malati di età giovane.

Malattie autosomiche recessive

Per potersi manifestare è necessario che l'individuo possieda due copie dell'allele mutato (aa); in caso di genitori portatori sani si ha il 25% di probabilità di avere figli affetti. In caso di consanguineità il rischio di specie è del 6%. Nel caso in cui un genitore sia omozigote sano, e l'altro affetto, i figli saranno al 100% eterozigoti portatori sani.

Probabilità di trasmissione:

• Entrambi i genitori eterozigoti portatori sani (25% figlio omozigote sano, 25% figlio omozigote affetto, 50% figlio eterozigote sano).
• Un solo genitore eterozigote (50% eterozigote portatore sano, 50% omozigote sano).
• Uno dei due genitori omozigoti affetto (nascono solo figli eterozigoti sani).