Appunti di formulazione e legislazione dei prodotti salutistici e cosmetici, prof.ssa Burgalassi

Formulazione e legislazione dei prodotti per la salute

Tutti quei prodotti che in un modo o in un altro apportano benefici all'organismo. Il prodotto per la salute per eccellenza sono gli alimenti. Esistono poi i dispositivi medici (tutti gli strumenti e gli attrezzi utilizzati per la somministrazione del principio attivo, quindi siringhe, capsule ecc. o comunque che migliorano la salute ma che non contengono principi attivi, ad esempio gli occhiali ecc.) e infine i medicinali.

Medicinali

Nota Bene: con medicinale si intende il prodotto finito, con farmaco si intende il principio attivo isolato, puro.

Lo sviluppo di un medicinale si articola in diversi step:

• Individuazione del principio attivo
• Verifica delle proprietà biologiche
• Verifica della sicurezza del principio attivo su volontari
• Verifica dell'efficacia del principio attivo
• Registrazione e immissione in commercio: acquisizione di autorizzazioni per produzione e per vendita del medicinale.

→ La farmacovigilanza è attiva dalla produzione fino all'eliminazione dal mercato, stabilisce se un farmaco è/è ancora idoneo, efficace ecc.

L'impiego di un farmaco avviene sempre dopo trasformazione in medicamento composto, che deve avere forma e dose specifiche. Queste due caratteristiche ad oggi non riguardano più solo i farmaci, ma anche integratori alimentari e dispositivi medici.

Forma farmaceutica

La forma farmaceutica, che si stabilisce durante la fase 3, è rappresentata da una serie di sostanze, dette eccipienti, che non hanno attività biologica, ma hanno lo scopo di rendere più semplice la somministrazione, dare volume al farmaco, proteggere il farmaco, facilitarne l'assorbimento, mantenerne la stabilità, rilasciare il principio attivo nel sito d'azione, minimizzare gli effetti collaterali; e sostanze facoltative che migliorano l'aspetto, l'aroma, il gusto del farmaco.

Nota Bene: la forma farmaceutica influenza la biodisponibilità del farmaco, ovvero la quantità di principio attivo disponibile per essere assorbito e svolgere la sua azione terapeutica.

Classificazione delle forme farmaceutiche

Le forme farmaceutiche si classificano in base a 3 principali criteri:

• Forma fisica: solida (la più utilizzata, perché più stabile), semisolida, liquida, gassosa
• Via di somministrazione:
  • Enterale: attraverso il tratto gastro-intestinale (orale o rettale)
  • Parenterale: richiede un dispositivo medico che immetta il p.a. nell'organismo (iniezioni)
  • Topica: permette una somministrazione localizzata in un preciso distretto dell'organismo (attraverso pelle, occhi ecc.)
• Modalità di rilascio:
  • Convenzionale: somministrazione → disgregazione → dissoluzione (finché il farmaco non si dissolve totalmente non può essere assorbito) → assorbimento → p.a. nel sangue
  • Non convenzionale: il rilascio del p.a. può essere controllato in termini di tempo, velocità, quantità ecc. andando a modificare la dissoluzione e di conseguenza l'assorbimento. Può essere a rilascio immediato, ritardato, prolungato, sito-specifico.

Nota Bene: principi attivi, eccipienti e via di somministrazione caratterizzano ogni forma farmaceutica.

Cos'è la Farmacopea?

È il testo utilizzato per preparare e controllare le forme farmaceutiche, considerato come legge.

Contenuto della Farmacopea ufficiale

• Norme/capitoli generali
  • Prescrizioni generali della Farmacopea Europea e Italiana
  • Metodi di analisi
  • Materiali utilizzati per la fabbricazione di contenitori
  • Reattivi
  • Argomenti generali
• Monografie: monografie generali, forme farmaceutiche, materie prime, preparazioni farmaceutiche specifiche, preparazioni omeopatiche
• Tabelle
  • Masse atomiche relative
  • Sostanze obbligatorie in farmacia
  • Sostanze da tenere in armadio chiuso a chiave
  • Prodotti con obbligo di prescrizione medica
  • Prodotti con obbligo di prescrizione medica da rinnovare ogni volta
  • Apparecchi e utensili obbligatori in farmacia
  • Sostanze stupefacenti e psicotrope
  • Dosi abituali e massime dei farmaci nell'adulto

Polveri

Insieme di particelle solide, di forma irregolare, con dimensioni comprese tra 0,5 e 1000 μm:

• 0,5-10 μm: polveri micronizzate
• 10-50 μm: polveri molto fini
• 50-100 μm: polveri fini
• 100-1000 μm: polveri grossolane
• 1000-3000 μm: granuli (non più polveri ma aggregati di particelle)

Le proprietà delle polveri dipendono da 3 caratteristiche principali delle polveri stesse che ne influenzano il modo di lavorazione e la biodisponibilità: volume, forma e area superficiale. Queste caratteristiche influenzano:

• Velocità di sedimentazione (quando una polvere in acqua non si scioglie ma forma un sedimento) e caratteristiche del sedimento (dipendono soprattutto da forma e volume)
• Possibilità di ottenere miscele omogenee che si mantengono tali nel tempo
• Caratteristiche di scorrimento
• Velocità di dissoluzione e assorbimento (dipendono da forma e volume ma soprattutto da area superficiale)

→ L'area superficiale specifica è data dalla superficie delle interfacce a contatto con il mezzo esterno e aumenta in maniera esponenziale al diminuire delle dimensioni.

Processo di polverizzazione

Le polveri si ottengono mediante il processo di polverizzazione, che permette di suddividere i solidi in particelle più o meno piccole ed uniformi. Il processo di polverizzazione attraversa principalmente 3 stadi:

• Frantumazione: riduzione del materiale grezzo in pezzi grossolani (per corpi duri)/triturazione (per erbe, gemme, bulbi, tuberi..)
• Macinazione
• Micronizzazione (questo metodo non è applicabile alle droghe vegetali).

Per la polverizzazione si utilizzano diverse apparecchiature, le più semplici sono il mortaio e il molino. I mortai sono strumenti utilizzati principalmente in laboratorio per piccole quantità, mentre i molini si utilizzano anche in laboratorio, ma soprattutto in ambito industriale perché possono essere trattate anche grandi quantità di materiale. Ne esistono di varie forme, in cui cambia essenzialmente la parte macinante, ma in generale sono tutti costituiti da una parte conica posta in alto nella quale si inserisce il materiale, degli elementi macinanti che spesso sono chiusi all'interno di una camera di macinazione, e da una parte in basso che spesso è dotata di griglia che serve a mantenere il materiale all'interno della camera di macinazione fino a che non ha raggiunto la dimensione desiderata. Questi macchinari possono lavorare in continuo: via via che il materiale viene macinato è possibile aggiungerne di nuovo.

Tipologie di molino

Il molino ad energia fluida (micronizzatore) è costituito da un anello (che può essere verticale o orizzontale) in cui circola un'aria (raffreddata, un gas ecc.) a forte pressione che trascina il materiale lungo il percorso e lo fa impattare a grande velocità (700 km/h) contro le pareti dell'anello provocandone una frantumazione piuttosto piccola. Inizialmente l'aria all'interno dell'anello esce da sola, perché il materiale è ancora troppo grande e per la forza di gravità ricade nell'anello dove subisce una frantumazione sempre più piccola fino ad arrivare ad uscire anch'esso dall'anello. Dopodiché, per dividere aria e polvere, si utilizza un separatore a ciclone, un cono d'acciaio dove le particelle impattando nelle pareti perdono progressivamente velocità e cadono sul fondo, dove poi vengono raccolte. L'aria esce essenzialmente pulita, ma c'è anche un filtro per evitare di inquinare l'ambiente esterno con eventuali particelle che potrebbero uscire.

Il molino colloidale è costituito dalla camera di macinazione (a forma di cono) che gira a grande velocità e con una chiusura a rubinetto. Il materiale per poter "continuare il cammino" e uscire deve ridurre progressivamente di dimensioni. Come il molino a palle ha il vantaggio di poter inserire un liquido al suo interno e ottenere direttamente una sospensione.

Il molino a cilindri o molino a rulli (frantumatore), è costituito da due cilindri che possono essere lisci o scanalati, di cui uno meccanico e uno che si muove di conseguenza a quello motorizzato. La distanza fra i due cilindri può essere regolata così da ottenere una polvere più o meno fine: il materiale che passa all'interno dei due cilindri verrà schiacciato e spezzettato fino ad ottenere una polvere delle dimensioni comprese nel range della frantumazione. In questo caso non c'è una vera e propria camera di macinazione.

Il molino a palle (micronizzatore) è costituito da un recipiente, detto giara, chiuso in maniera ermetica che contiene delle palle (elementi macinanti), generalmente se la giara è in acciaio si utilizzano palle in acciaio, se la giara è in ceramica, si utilizzano palle in ceramica. Si riempie la giara per un 50% di palle che possono avere dimensioni diverse e in funzione della quantità e dimensione delle palle si ottengono dimensioni di polvere diverse (il materiale da inserire comunque deve già essere macinato in maniera grossolana). Dopodiché si chiude la giara e si fa ruotare. Mentre ruota, le palle all'interno e il materiale si muovo, ma la velocità di rotazione non deve essere né troppo bassa né troppo alta: se la velocità è troppo bassa le palle si muovono leggermente e quindi si ha solo una frantumazione dovuta all'attrito; se la velocità è troppo alta per la forza centrifuga le palle restano aderite alle pareti insieme al materiale e non si ottiene la macinazione desiderata. La velocità ottimale è quando le palle risalgono fino a un certo punto e poi tendono a ricadere, così da sfruttare sia l'attrito sia l'impatto durante la caduta.

Esistono poi altri molini, come quello a lame o quello a martelli (frantumatori), che più o meno utilizzano lo stesso meccanismo: il materiale all'interno della camera di macinazione viene impattato e quindi polverizzato dall'elemento macinante. In particolare il molino a lame è molto indicato per la frantumazione di droghe vegetali, ad esempio cortecce.

Un altro metodo di polverizzazione è la criofrantumazione che utilizza azoto liquido per rendere più fragile il materiale e polverizzarlo più facilmente, in questo modo si permette una polverizzazione piuttosto piccola (100-200 μm) anche con attrezzi più grossolani.

Vantaggi della polverizzazione

La polverizzazione è una tecnica molto utilizzata perché comporta diversi vantaggi: le polveri sedimentano in maniera lenta; migliorano il mescolamento; hanno un'area superficiale specifica maggiore, che migliora diversi processi:

• Dissoluzione: maggiore è l'area superficiale, maggiore è la facilità di portare il p.a. in soluzione sia durante la preparazione, sia dopo (aumenta la biodisponibilità)
• Estrazione: quanto è maggiore la superficie a contatto con il solvente, tanto più il processo sarà efficace
• Essiccamento: per essiccare un prodotto più grande, quindi con area superficiale minore, ho bisogno di temperature alte e molto tempo, al contrario più il materiale è piccolo, più l'area superficiale aumenta e posso ridurre sia i tempi sia la temperatura.

L'Equazione di Noyes-Whitney descrive la quantità di materiale che passa in soluzione nell'unità di tempo. Ovvero, un solido che viene messo a contatto con un liquido attraversa il passaggio di dissoluzione: da particella solida passa a molecola di soluto disciolta nel solvente. Questo passaggio è regolato da diversi fattori, alcuni intrinseci alle particelle che non sono di interesse delle tecnologie farmaceutiche; dal fattore di distribuzione D, cioè quanto il soluto riesce a muoversi; da A cioè l'area superficiale specifica, più è grande più la distribuzione è veloce; da h che è lo spessore dello strato di distribuzione; e da Cs-C cioè la differenza fra la concentrazione massima di saturazione, ovvero la concentrazione massima del soluto, e la concentrazione del soluto nell'unità di tempo.

dM/dt = (D·A/ h)(Cs-C)

A cosa serve l'analisi granulometrica?

Si utilizza per calcolare la dimensione media delle particelle: poiché ogni singola particella è diversa dalle altre, e non è possibile misurarle tutte una ad una, si utilizzano diversi sistemi di misura per inserirle all'interno di varie classi dimensionali. Il metodo principale e più utilizzato è quello del setaccio.

I setacci sono costituiti da un cilindro metallico con banda laterale piuttosto bassa e con rete metallica di diverse grandezze (maglie). In particolare per calcolare la dimensione media delle particelle si utilizza un’apposita batteria di setacci con dimensioni delle maglie che diminuiscono verso il basso. I setacci sono impilati su un setacciatore meccanico che, mediante vibrazione e basculamento, favorisce il passaggio dei granuli. Al termine ciascuna aliquota viene pesata. Nota Bene: tutto ciò che è più grande di 500 μm viene scartato perché potrebbe essere troppo grande, mentre in ambito farmaceutico le forme inferiori a 50 μm non vengono setacciate. Questo metodo ha il vantaggio di avere un costo abbastanza contenuto, ma può essere soggetto ad errori da parte dell'operatore.

Un'altra tecnica utilizzata è la microscopia, che risulta però molto più lenta perché prevede la presenza di un osservatore che analizzi e annoti le varie dimensioni. Con il microscopio ottico si può misurare fino a 0.5-10 μm; con il microscopio elettronico il processo è più automatizzato, ma è molto più dispendioso e si utilizza quindi in rari casi.

Un'altra possibilità è l'utilizzo del contatore elettronico (coulter counter), uno strumento che nasce per contare e non per misurare le particelle. È più costoso del setaccio, ma molto meno costoso del microscopio, con il vantaggio di essere molto rapido. È costituito da un tubo di vetro con un piccolo foro, due elettrodi (uno interno e uno esterno al tubo), una pompa a mercurio e un sistema elettronico di conta. Il serbatoio viene generalmente riempito con la polvere e con una soluzione fisiologica per far sì che ci sia uno spostamento di elettroni: quando si attiva il macchinario, questo aspira l'elettrolita che è all'esterno del tubo, e con esso anche le particelle, forzandoli a passare nel foro (che deve essere di dimensioni adeguate alla polvere). Ad ogni particella che passa ho una resistenza, una caduta di potenziale, perché le particelle non conducono. Il passaggio quindi provoca impulsi di tensione proporzionali ai volumi dei granuli che hanno attraversato il foro, la conta degli impulsi e la misura della loro ampiezza forniscono la dimensione della singola particella.

Densità delle particelle

Un concetto fondamentale quando si analizzano le polveri è la densità, che si definisce come il rapporto tra la massa di un corpo e il volume che questo occupa nello spazio. Si possono distinguere diversi gradi di densità a seconda dello strumento utilizzato:

• Densità vera: è la densità vera e propria della particella, che tiene conto solo del volume effettivo di essa (senza includervi il volume dei pori e degli spazi fra e all'interno della particella). Per misurarla si utilizza un picnometro ad elio, si usa un gas perché è l'unico in grado di intercalarsi nei pori delle particelle. In questo modo ottengo solo il volume vero.
• Densità apparente (granulare): è la densità delle particelle che tiene conto anche dei pori e degli spazi all'interno, ma non di quelli fra una particella e l'altra, quindi il volume è dato dal volume vero + il volume "vuoto" degli spazi interni. Per misurarla si utilizza un picnometro a liquido, che quindi è in grado di occupare solo gli spazi fra le particelle.
• Densità apparente (in bulk): è la densità che tiene conto anche degli spazi fra le cellule, quindi il volume è dato dal volume vero + il volume dei pori + il volume fra le particelle. Per misurarla utilizzo un cilindro, senza alcun mezzo, per questo il volume è comprensivo anche degli spazi esterni.

Scorrimento o flusso delle polveri

Un fattore importante delle particelle per quanto riguarda la tecnologia farmaceutica è lo scorrimento o flusso delle polveri, che è una proprietà delle particelle strettamente influenzata da varie caratteristiche essenziali delle particelle stesse, quali:

• Densità: particelle più dense scorrono meglio e più velocemente di particelle poco dense
• Forza di gravità
• Inclinazione del piano di scorrimento

Ci sono poi tutta una serie di forze che ostacolano questo scorrimento di particelle:

• Forze di coesione fra particelle (anche dello stesso materiale) perché sulla superficie possono avere cariche elettrostatiche, legami a idrogeno ecc. Tutte interazioni abbastanza deboli ma che fanno sì che queste particelle rimangano coese
• Forze di adesione fra particelle di materiali diversi o causate da materiali che di per sé sono materiali adesivi
• Forma irregolare della superficie
• Fenomeni di frizione (fenomeni esterni) dovuti a superfici irregolari
• Umidità sulla superficie della particella

In generale un buon scorrimento fra le varie particelle comporta diversi vantaggi sulla preparazione finale, come una somministrazione e una distribuzione più semplice ed efficace, ma come si possono migliorare le proprietà di scorrimento delle polveri? Esistono diversi metodi, quali:

• Aggiungere additivi o eccipienti, come talco e magnesio stearato che hanno una texture simil cerosa che facilita lo scorrimento