Appunti di fisiologia

Introduzione alla fisiologia

La fisiologia studia le funzioni dell’organismo. È strettamente associata all’anatomia che studia invece la struttura. È molto importante la distinzione tra funzione e meccanismo. Mira a conoscere le cause, le condizioni e le leggi che determinano e regolano i fenomeni vitali. Opera su diversi livelli di osservazione: meccanismi di base a livello molecolare, funzioni di cellule e organi e integrazione delle funzioni d’organo in organismi complessi.

Gli organismi unicellulari sono svantaggiati dall’avere un ambiente interno isolato, ma soggetto alle variazioni dell’ambiente esterno. Costituiscono un sistema aperto che dipende dall’ambiente esterno per gli scambi. Gli organismi pluricellulari sono avvantaggiati in quanto l’ambiente interno è costante e indipendente dalle variazioni esterne. L’ambiente esterno può anche essere gassoso. Sono presenti strutture deputate a mantenere costante l’ambiente interno. Si ha un lavoro coordinato garantito dalla specializzazione delle cellule.

È molto importante la capacità di comunicare tramite l’ambiente interno all’organismo, formato dal liquido extracellulare (LEC). Gli organismi pluricellulari hanno un’alta necessità e possibilità di adattamento. Il liquido extracellulare funge da interfaccia tra l’ambiente esterno e il liquido intracellulare (LIC). I meccanismi omeostatici permettono all’organismo di mantenere costante la composizione del LEC. Claude Bernard è stato il primo a introdurre il concetto di mezzo interno. Il termine omeostasi è stato coniato da Cannon definendola come la tendenza dell’organismo a mantenere lo stato stazionario, ovvero l’ambiente interno stabile, a fronte di modificazioni ambientali.

Tutti i tessuti e gli organi del corpo contribuiscono all’omeostasi. Il mantenimento dell’omeostasi permette all’organismo di adattarsi a situazioni particolari. Deve essere presente un sistema in grado di recepire una modificazione di una condizione e di attivare i meccanismi compensativi. I sistemi di controllo sono a livello dell’interno della cellula, all’interno di un organo e all’interno dell’organismo. L’integrazione tra organi differenti è fondamentale. Il sistema nervoso e l’endocrino fungono da centri di integrazione. I sistemi di controllo sono generalmente ridondanti e capaci di adattamento.

Tra le variabili fondamentali regolate nel nostro organismo troviamo la temperatura corporea, la pressione arteriosa, la volemia e osmolarità plasmatica, il pH plasmatico e la concentrazione ematica di specifiche molecole. Grazie all’omeostasi il valore fisiologico delle variabili controllate viene mantenuto in steady-state. È il risultato di un bilanciamento dinamico e continuo tra stimolazione e inibizione di un dato valore fisiologico. L’omeostasi non è sinonimo di equilibrio. I meccanismi di controllo possono agire localmente o tramite un riflesso a lunga distanza.

Un riflesso fisiologico viene diviso in due componenti: un circuito di risposta riflessa e un circuito a retroazione. Oscillazioni intorno al valore di riferimento possono portare all’attivazione dei circuiti di risposta. I sistemi a feedback sono dei circuiti a retroazione. Possono essere positivi o negativi. I feedback negativi sono i più abbondanti in fisiologia. Un esempio di feedback positivo si ha nelle contrazioni causate dal parto che sono favorite dal rilascio di ossitocina a cascata. Ci sono dei controlli definiti anticipatori come ad esempio il riflesso posturale. Porta all’attivazione di una funzione prima che avvenga un cambiamento.

In presenza di modificazioni ambientali a livello prolungato l’organismo va a modificare i range delle variabili (bradicardia, sopportazione caldo/freddo).

La termoregolazione

La termoregolazione è un meccanismo fisiologico che tende a mantenere costante la temperatura corporea dell’organismo adattando i processi di produzione e di dispersione del calore alle variazioni della temperatura ambientale. Nel nostro corpo la distribuzione del calore non è omogenea. Nei punti in cui c’è possibilità di trasmissione del calore il valore della temperatura è inferiore. Il nucleo interno mantiene una temperatura costante di circa 37°C. Troviamo quindi un guscio interno e un guscio esterno.

Esiste un ritmo circadiano della temperatura che va a regolarla durante la giornata, facendola diminuire durante il sonno. La temperatura corporea è influenzata anche dal rilascio di ormoni, dovuto al ciclo mestruale. La termogenesi è una proprietà comune a tutti i tessuti. Se la compensazione della temperatura non riesce si hanno l’ipotermia o l’ipertermia. Nell’ipertermia si ha la denaturazione proteica, la possibilità di emorragie aumenta a 42°C e a 44°C si muore in poche ore. In caso di ipotermia i processi metabolici rallentano, a 30°C si ha il blocco dei sistemi regolatori e si rischia la morte a 27°C.

Le entrate di calore sono principalmente date dall’attività metabolica. Le entrate di calore dall’esterno dipendono dalle radiazioni solari, dall’irraggiamento, dalla convezione e dalla conduzione. La velocità di dispersione del calore dipende dalla velocità di trasferimento dalla cute all’ambiente e alla velocità di conduzione del calore a livello dell’organo produttore. I termorecettori si trovano sia a livello cutaneo che nell’area ipotalamica. L’ipotalamo anteriore riguarda la termodispersione mentre l’ipotalamo posteriore la termoproduzione.

L’aumento di temperatura può essere mediato da una vasocostrizione o una termogenesi con o senza brivido. Il processo è mediato dai neuroni simpatici adrenergici. Il tessuto adiposo bruno è molto limitato nell’adulto mentre è più presente nel neonato in quanto è utile a produrre calore senza i brividi. In caso di dispersione di calore si può avere una secrezione del sudore o una vasodilatazione. Questo processo è mediato da dei neuroni colinergici. La percezione del calore dipende molto dal grado di umidificazione dell’aria. Un ambiente ricco di umidità aumenta il rischio di colpi di calore. Anche il vento ha un ruolo importante in quanto concorre alla rimozione del calore dal corpo.

Variazioni della temperatura interna possono essere causate da ragioni fisiologiche (menopausa) o patologiche (febbre). Si ha una ridefinizione del set-point ipotalamico causato ad esempio dalla carenza di estrogeni o dall’attivazione del sistema immunitario (pirogeni). La febbre è un aumento della temperatura corporea al di sopra dei limiti normali. Può essere dovuta ad anomalie funzionali a livello cerebrale o a sostanze tossiche che agiscono sui centri termoregolatori. Molte proteine, in particolare tossine polisaccaridiche rilasciate dalle membrane batteriche, possono determinare un innalzamento del punto di regolazione del centro termoregolatore ipotalamico.

Quando il punto di regolazione del centro ipotalamico si innalza a un livello più alto del normale, entrano in azione tutti i meccanismi atti ad aumentare la temperatura corporea, sia intensificando la produzione di calore sia riducendo la termodispersione. Due eventi molto gravi per l’organismo sono il colpo di calore e il collasso di calore. Nel colpo di calore si possono avere degli eventi gravi come la perdita di coscienza, vertigini, vomito, delirio, turbe addominali che impediscono l’attivazione dei meccanismi comportamentali per la dispersione di calore. Il collasso di calore è favorito dalla disidratazione e dalla senescenza e porta a crampi, cefalea e nausea.

Nell’ipotermia man mano che la temperatura corporea profonda scende, le reazioni enzimatiche rallentano e il soggetto perde conoscenza. Quando il metabolismo rallenta anche il consumo di ossigeno diminuisce.

La membrana e i trasporti

La membrana plasmatica è costituita principalmente da un doppio strato lipidico composto da molecole di fosfolipidi e da un elevato numero di molecole proteiche che attraversano tale strato a pieno spessore (proteine integrali) o che si trovano soltanto nel versante interno (proteine periferiche). Inoltre molecole di carboidrati sono attaccate a molecole proteiche sulla superficie esterna della membrana. Gli scambi tra ambiente intra ed extra cellulare avvengono attraverso la membrana cellulare. Le proteine sono libere di ruotare e di muoversi lateralmente all’interno di un singolo strato.

Le membrane plasmatiche sono simili a cristalli liquidi: i fosfolipidi sono disposti ordinatamente con teste all’esterno e code all’interno. Le code sono idrocarburiche e sono in continuo movimento. La membrana si comporta come un fluido bidimensionale la cui fluidità deve essere ottimale. Le proteine transmembrana hanno una componente immersa nella membrana idrofobica mentre le porzioni che si affacciano sono idrofiliche. Le proteine di membrana gestiscono inoltre l’attacco con la matrice o con altre cellule. Le proteine di membrana fungono da recettori, enzimi, canali ionici, canali ionici gated, marker d’identità cellulare e molecole di adesione cellulare (CAM). Sono quindi molto importanti nella trasduzione del segnale, nel passaggio di ioni, nel marcaggio e nell’interazione cellulare.

I trasportatori di membrana si dividono in carrier e canali. I canali si dividono in aperti e a cancello. I canali a cancello si dividono in canali regolati meccanicamente, voltaggio-dipendenti e regolati chimicamente. Le proteine strutturali sono presenti nel citoscheletro e nelle giunzioni cellulari. Gli enzimi di membrana intervengono nel metabolismo e nel trasferimento del segnale. I recettori di membrana mediano l’endocitosi e il trasferimento. I passaggi attraverso le membrane plasmatiche devono soddisfare necessità fisiche (grandezza, solubilità) ed energetiche (concentrazione e gradienti elettrici).

I trasporti che non richiedono energia sono mediati dalla diffusione che sfrutta il gradiente delle molecole. I trasporti attivi primari e secondari necessitano dell’energia data dall’idrolisi dell’ATP. Endocitosi, fagocitosi ed esocitosi richiedono energia e una vescicola. La diffusione facilitata sfrutta una proteina di membrana. I fattori che influenzano la permeabilità di una membrana è la solubilità nei lipidi, la dimensione, lo spessore della membrana, il gradiente, l’ampiezza della superficie di scambio e la composizione dello strato lipidico. La molecola che attraversa la membrana è detta permeante. La diffusione netta si riferisce alla differenza tra due movimenti opposti. All’equilibrio la diffusione netta è uguale a zero perché il movimento delle molecole da un lato all’altro è uguale.

La legge di Fick descrive la permeabilità: flusso netto=PA(ΔC) dove A è l’area di superficie della membrana, C è la differenza di concentrazione a due lati della membrana e P è il coefficiente di permeabilità. Per gli elettroliti la diffusione netta è influenzata anche dalla differenza di potenziale tra interno ed esterno. Maggiore è il gradiente, maggiore è la velocità di diffusione. La distanza da percorrere è inversamente proporzionale alla velocità. L’effetto netto del gradiente elettrico e chimico è detto gradiente elettrochimico.

Le acquaporine sono proteine di membrana che favoriscono il passaggio di acqua e di molecole piccole polari senza carica netta. La diffusione facilitata comprende un trasportatore o carrier che con un cambio conformazionale trasporta una molecola dall’altra parte. Questo trasporto è saturabile e raggiunge una velocità massima. Questa dipende dal numero e dalle caratteristiche del trasportatore. Il glucosio sfrutta la famiglia dei GLUT che sono espresse in tipi differenti in tessuti differenti. Per mantenere elevato un meccanismo di diffusione facilitata si attuano dei meccanismi cellulari come ad esempio la fosforilazione del glucosio a dare il glicogeno. Quando la concentrazione di una molecola è più alta all’interno si ha una mediazione del trasporto verso l’esterno.

I canali ionici hanno una saturazione parziale mentre la diffusione semplice non porta ad una saturazione. Sono stati identificati più di 100 canali ionici che si dividono in specifici per carica, non specifici per carica e selettivi. La selettività del canale a cancello dipende dal diametro del canale che può essere aperto o chiuso. Uno stimolo chimico o elettrico si lega al canale, aprendo il cancello. I trasporti mediati da canale si dividono in uniporto, simporto e antiporto. Il cambiamento conformazionale richiesto alla proteina carrier rende il trasporto più lento rispetto a quello attraverso proteine canale. Non generano mai un passaggio continuo tra interno ed esterno.

L’acqua può permeare la membrana per gradiente di concentrazione. Si sposta da una zona con meno soluto a una a più soluto. L’acqua è la sola molecola che si muove liberamente tra le cellule e il liquido extracellulare. Per questo LIC e LEC possono raggiungere l’equilibrio osmotico. Quello che cambia è la distribuzione di soluti e di cariche all’interno e all’esterno delle cellule. Si crea quindi un disequilibrio chimico ed elettrico. La componente acquosa del corpo è di circa 42L che sono il 60%. 28L formano il liquido intracellulare mentre 14L quello extracellulare. Dei 14L 10.5 formano il liquido interstiziale del LEC mentre 3.5L formano il plasma. Il quantitativo di acqua varia con l’età e in base al sesso.

L’osmosi definisce la modalità con cui l’acqua si sposta nel nostro organismo. Tramite una membrana semipermeabile l’acqua passa per andare a diluire un soluto. La pressione osmotica ferma il trasferimento ed è esercitata dalle particelle in una soluzione. Dipende dal numero di particelle per unità di volume di liquido, indipendentemente dalla massa delle particelle stesse. Per esprimere la concentrazione di una soluzione in funzione del numero di particelle si usa come unità di misura l’osmole. Un’osmole è 1 mole di soluto osmoticamente attivo. Se una mole di soluto si dissocia a dare due ioni si hanno 2 osm. La normale osmolalità dei liquidi intra ed extracellulari è di circa 300 mOsm/Kg di acqua. L’osmolarità esprime la concentrazione osmolare in osmoli/L di soluzione. La situazione tipica dei liquidi corporei porta ad una stessa osmolarità.

La tonicità si riferisce all’effetto che la concentrazione dei soluti non permeanti di una soluzione ha sul volume cellulare. Non ha unità di misura. L’osmolarità misura la concentrazione dei suoi soluti permeanti e può essere misurata con l’osmometro. Una cellula in un mezzo isotonico è in equilibrio osmotico. In un mezzo ipertonico cede acqua e si raggrinzisce mentre in un mezzo ipotonico assorbe acqua fino a lisi. L’osmolarità non coincide mai con la tonicità. Il trasporto attivo avviene contro gradiente elettrochimico e necessita di energia. Il trasporto attivo si divide in trasporto attivo primario e secondario. Il primario dipende dall’idrolisi dell’ATP diretta mentre il secondario sfrutta il gradiente elettrochimico di un’altra molecola tra i due lati della membrana. I principali trasporti attivi primari sono le pompe ioniche, la Na⁺/K⁺ ATPasi (antiporto), la Ca²⁺ ATPasi (uniporto) e le pompe protoniche (uniporto). Il trasporto attivo può essere elettroneutro senza un trasferimento netto di cariche oppure elettrogenico. Il trasporto secondario prende l’energia dal trasporto passivo di un’altra molecola.

Le molecole grosse necessitano della formazione di vescicole che mediano l’endocitosi, la fagocitosi, la pinocitosi, l’esocitosi e la transcitosi. Si creano generalmente delle invaginazioni di membrana mediate da proteine come la clatrina e simili. La pinocitosi è meno specifica e porta la cellula a bere, portando all’ingresso di liquido extracellulare in una cellula dopo l’invaginazione della membrana. Un passaggio molto importante nel nostro corpo è il trasporto cellulare che può essere paracellulare o transcellulare. Si ha una distribuzione asimmetrica dei recettori di membrana. Le giunzioni strette evitano il passaggio paracellulare, forzando il passaggio in modo transcellulare. La transcitosi media il passaggio di anticorpi, immunoglobuline e altre mediante l’utilizzo di microtubuli.

Potenziali e trasmissione nervosa

In quasi tutte le cellule dell’organismo si registrano differenze di potenziale elettrico tra i due lati della membrana cellulare. L’organismo è elettricamente neutro, tuttavia gli ioni non sono distribuiti in modo uniforme tra LIC e LEC. Alcune cellule, come quelle nervose e quelle muscolari sono in grado di generare rapidi impulsi elettrochimici a livello della membrana, e questi impulsi sono utilizzati per trasmettere segnali lungo la membrana stessa. Il numero delle cariche degli ioni positivi e negativi ai due lati della membrana determina la formazione di un potenziale elettrico di membrana. Le cariche si separano in modo opposto. Per la separazione è necessario un consumo di ATP per mantenere il potenziale. Le fluttuazioni elettriche trasferiscono informazioni.

Gli ioni si distribuiscono seguendo il gradiente chimico, l’equilibrio elettrico, l’impermeabilità della membrana alle proteine intracellulari e fosfati. La permeabilità selettiva (conduttanza) della membrana ai vari ioni dipende dal numero dei canali specifici. Questo crea un delta di concentrazione differente per ogni ione. Le pompe di membrana contribuiscono al mantenimento dello steady-state elettrochimico. È molto importante ad esempio la pompa Na⁺/K⁺ che è una pompa elettrogenica. Nei neuroni troviamo canali passivi e canali ligando/voltaggio dipendenti. L’equilibrio osmotico resta invece invariato. Il potenziale di membrana è prodotto fondamentalmente dalla diversa distribuzione delle specie ioniche tra i due lati della membrana.