appunti di endocrinologia

Endocrinologia - generalità

Endocrinologia: scienza che studia le relazioni fisio-patologiche tra le ghiandole a secrezione endocrina e l’organismo; attualmente si evita di parlare di ghiandole, ma si preferisce strutture in grado di rilasciare sostanze in circolo.

Ormoni: molecole prodotte da tessuti che svolgono il loro ruolo in sedi molto distanti. I tessuti secernenti possono essere ghiandole propriamente dette, surrene, ovaio, e strutture non propriamente ghiandolari, cuore, tessuto adiposo.

Sistema endocrino: network che mette in comunicazione l’organismo. Ha come struttura centrale l’asse ipotalamo-ipofisario che si integra con le rete molto veloce del sistema nervoso, collegato tramite l’ipotalamo e la corteccia che rilascia i releasing hormones, e il più lento sistema immunitario, collegati tramite il timo. Si parla infatti di sistema endocrino-neuro-immuno-psicologico perché si è visto che condizioni pressanti attivano l’asse dello stress, deprime il SI e altera le percezioni del SN.

Funzioni

Funzioni: serve in acuto ad adattare l’organismo all’ambiente, mentre lo stress cronico porta ad alterazioni patologiche delle secrezioni ormonali.

• Equilibrio idroelettrico e acido-base, omeostasi interna.
• Metabolismo glucidico.
• Pressione arteriosa: adrenalina, cortisolo.
• Temperatura corporea.
• Sviluppo somatico: GH.
• Sviluppo psicosomatico: ormoni tiroidei per cui in Italia negli anni ’80 è stato introdotto lo screening neonatale, prelievo di sangue entro il 3° giorno, per vedere TSH e ft4 per evitare il cretinismo endemico da carenza di iodio.
• Funzione riproduttiva.
• Metabolismo.

Organizzazione sistema endocrino

Organizzazione sistema endocrino: ghiandole, fegato, o singole cellule sparse, sistema GI, secernono l’ormone che viaggia spesso tramite il sangue, anche se esiste anche la secrezione paracrina, cellule del Leydig che secerne testosterone che raggiunge direttamente la cellula del Sertoli, e autocrina, le cellule del Leydig produce testosterone e si inibisce da sola, e raggiunge l’organo bersaglio che esibisce un recettore transmembrana o citosolico altamente specifico per l’ormone e che trasdurrà il messaggio. Le tempistiche del sistema endocrino sono intermedie tra i ms del nervoso e i giorni/settimane dell’immunitario ma è finemente regolato dal feedback-negativo ossia l’ormone prodotto risale fino all’ipotalamo per inibire i releasing-hormones.

Sistema neurocrino: il sistema endocrino è gerarchico con l’adenoipofisi al vertice che converte impulsi elettrici dalla corteccia in segnali endocrini. I nuclei dell’ipotalamo sono irrorati da un sistema arterioso all’interno del quale vengono riversati i releasing-hormones e da qui esce una vena detta portale perché si risbocca in un reticolo venoso irrorante l’ipofisi che ricevendo questi ormoni secernerà poi gli ormoni ipofisari.

Ipofisi

Generalità

Adenoipofisi: composta per il 50% da cellule GH-secernenti, che assieme alle cellule gonadotropine-secernenti sono le più sensibili ai traumi, soprattutto vascolari; le meno rappresentate ma più resistenti sono quelle del ACTH e TSH.

Patologie dell’adenoipofisi

Ipofisi: normalmente ha diametro massimo di 1 cm ed è accolta nella sella turcica. L’adenoipofisi è più scura con cellule basofile scure e acidofile chiare raccolte in nidi detti pattern di aggregazione racchiusi da tessuto stromale; mentre la neuroipofisi è chiara. Hanno dunque tintorialità differente, inoltre nella colorazione si inserisce anche anticorpo mirato per l’ormone singolo di modo da capire se l’adenoma è secernente e di quale ormone.

Iperpituitarismo

Cause: la causa principale è l’adenoma, raramente iperplasia o carcinoma, ancora più rara la forma derivante dall’ipotalamo.

Ipopituitarismo

Cause: principalmente quelle ipofisarie:

• Agenesia: sella vuota.
• Sindrome di Sheehan: distacco prematuro di placenta normalmente inserita che porta ad emorragia e CID.
• Anomalie genetiche.
• Cisti della tasca di Rathke.
• Apoplessia ipofisaria.
• Ischemie.
• Emorragie per traumi cranici.
• Infezioni, infiammazioni.
• Interventi chirurgici.
• Tumori, terapia radiante.

Secondariamente derivante da neoplasie dell’ipotalamo: gliomi, metastasi del carcinoma mammario, craniofaringiomi ossia neoplasie benigne soprasellari tipicamente giovanile di forma cistica e raramente solida composta da raggruppamenti di cellule epiteliali di tipo malpighiano, residui dalla tasca di Rathke, che danno azione compressiva sulle strutture circostanti portando a ipofunzione ipofisaria.

Forme non-neoplastiche

1. Malformazioni, agenesia, ipoplasia, sella vuota; quest’ultima è rara ma non dà sintomatologia perché è un’ipofisi schiacciata.
2. Forme genetiche: mutazione genetica che dà deficit funzionale dell’adenoipofisi.
3. Sindromi genetiche associate a quadri neurologici, displasia setto-ottica, Sindrome di Prader-Willi, Sindrome di Kallmann, Sindrome di Lawrence-Moon-Bidel.
4. Lesioni vascolari, aneurismi, emorragie, Sindrome di Sheehan post-partum.
5. Infiammazioni granulomatose, ipofisite linfocitaria, Istiocitosi X, difficoltà ad entrare in pubertà.
6. Disordini metabolici, emocromatosi, malnutrizione; i prodotti dell’adenoipofisi e dell’ipotalamo sono proteine o loro derivati, quindi la dieta vegana potrebbe compromettere la sua secrezione, ipopituitarismo grave e amenorrea.
7. Forme iatrogene, terapia radiante, farmaci.
8. Forme psicogene, anoressia nervosa.
9. Forme traumatiche.

Forme neoplastiche

Ipo-pituitarismo

Ipo-pituitarismo: parziale può essere unitopico dove manca 1 solo ormone, o pluritropico se ne mancano più di 1, oppure panipopituitarismo.

Idiopatico.

Secondario a strutture adiacenti, tumori endosellari comprimenti:

• Tumori.
• Craniofaringioma.
• Glioma, meningioma, pinealoma.
• Disordini infiltrativi.
• Sarcoidosi, emocromatosi.
• Istiocitosi X.
• Trauma cranico.
• Terapia radiante.
• Ipofisite.
• Iperprolattinemia.

Iper-pituitarismo

Adenoma ipofisario: la maggior parte di questi tumori sono benigni, a crescita lenta non invasiva; i pochi rimanenti sono a rapida crescita.

Se l’adenoma è ipersecernente ci sono sintomi evidenti ad esempio il GH se è pre-pubertà darà gigantismo, se è post-pubertà acromegalia. Se l’adenoma non è funzionante, la patologia si manifesta perché la sua presenza schiaccia le strutture vicine, ipofunzione.

La classificazione di Hardy le divide in:

• Intrasellari, distinti in adenomi funzionanti e non funzionanti.
• Sovrasellari, non derivano dall’ipofisi ma la comprimono.
• Invasive.

Tumori intrasellari

Tumori intrasellari: 15-20% sono adenomi ipofisari che possono essere micro- o macro-adenomi con diametro di 1 cm, i micro si trattano con terapia farmacologica, mentre i macro si trattano chirurgicamente. Esiste anche l’altra distinzione in secernenti e non secernenti. La forma più frequente è il macroadenoma prolattina-secernente.

Microadenomi: più frequenti, danno sintomi endocrinologici, specialmente PRL-secernenti, raramente danno compressione.

Macroadenomi: avendo estensione craniale sono più soggetti ad alterare il decorso dei vasi infatti si deve osservare bene il rapporto che ha con seni cavernosi, che in sezione conale dovrebbe essere presente sia a destra che a sinistra del cerchio-carotide, e sifoni carotidei.

Crescita: sono lesioni intrasellari che se di crescita veloce possono sfociare in divaricazione del seno cavernoso con alterazioni del decorso di a. cerebrale anteriore, oppure dare compressione del chiasmo ottico, con emianopsia bitemporale, disturbo del visus, divenire extrasellare e invadere il terzo ventricolo dando ipertensione endocranica con chiusura dei forami interventricolari di Monroe e dando il sintomi della cefalea, oppure addirittura scavalcare il seno cavernoso con infiltrazione del clivus; se invece la crescita è lenta si ha lo slargamento del pavimento sellare.

Complicanze: calcificazione o emorragia tipica dei macroadenomi che ricalcherebbe il quadro clinico dell’emorragia subaracnoidea potenzialmente mortale, si diagnostica valutando la differenza tra T1 e T2 dal momento che la metaemoglobina se è intracellulare è iperintensa in T1 e ipointensa in T2, dunque c’è diagnosi di emorragia subaracnoidea se la T1 è bianca e la T2 no. Anche la TAC può giungere alla stessa diagnosi, ma solo nelle fasi precoci con la stessa metodologia.

Follow-up: serve anche per evidenziare differenza ed evoluzione pre- e post-intervento chirurgico, si possono evidenziare nel post l’obliterazione del seno sfenoidale, l’ematoma, delle lacune simil-cistiche per la riduzione di volume del tumore, la deviazione della struttura nella direzione opposta a quella che la obbligava a prendere il tumore.

Tumori extrasellari

Tumori extrasellari: tutti non secernenti, non essendo di origine endocrina, sono tra cui i craniofaringiomi che porta a ritardo della crescita e della pubertà, danno tutti compressione dell’ipofisi che dà sintomi di ipofunzione, meningiomi, gliomi.

Diagnosi:

• Lesioni focali della ghiandola.
• Avvallamento del piano sellare.
• Modifica della convessità del profilo.
• Deviazione del peduncolo.
• Asimmetria di seni cavernosi o dei sifoni carotidei.

Dunque se questa dovesse avere morfologia normale, anche se schiacciata, non si tratta di adenoma, infatti non va confuso ad esempio con il mucocele, patologia malformativa del seno sfenoidale con distensione della cavità per accumulo di secreto mucoso, che erodendo il pavimento della cavità sellare spinge l’ipofisi verso l’alto. Sono lesioni a crescita lenta e sono riscontrabili in T1 o T2 pesata facendo ben attenzione all’acquisizioni successive dopo il MdC, osservare le differenze nelle curve di potenziamento, ossia di come varia nel colore ogni singola regione in relazione al tempo, se una zona dovesse avere curva di potenziamento più bassa del normale devo pensare ad un adenoma, perché l’adenoma essendo irrorato diversamente dal resto della ghiandola si colora più lentamente, resta più grigio, anche se nelle acquisizione contrastografiche più tardive viene coperto dalla brillantezza del resto della ghiandola.

Adenoma

Adenoma: lesione delimitata da capsula molle e gelatinosa, non c’è stroma reticolare; se non ha capsula è una proliferazione iperplastica. Il contenuto della capsula è biancastra al massimo con qualche piccola emorragia. Microscopicamente ci sono i nidi e l’aspetto è monomorfo e monotintoriale, si vede se è un adenoma secernente con l’immunoistochimica vedendo se ci sono granuli scuri dentro le cellule.

In ordine di frequenza sono: PRL 65%, GH 20% densely, distinti in sparsley a crescita lenta e meno invasivi e in età precoce a seconda della distribuzione dell’immunoistochimica con citocheratina CAM 5.2, ACTH 10%, non secernenti 25%.

Ci sono delle mutazioni genetiche che portano agli adenomi tra cui ricordiamo:

• MEN-1, Sindrome di Wermer, locus menin, per l’oncosoppressore menina, sul cromosoma 11: adenomi ipofisari, iperplasia cellule C tiroidee, iperplasia/adenomi paratiroidei, iperplasia/adenomi/carcinomi isole pancreatiche, iperplasia corticosurrenalica.
• Mutazione GNAS: per la subunità alfa della proteina G trasducente per adenilato-ciclasi e cAMP che essendo costitutivamente attiva porta a iperproliferazione cellulare.
• Mc Cune Albright: Sindrome di osteite fibrosa disseminata, pubertà precoce, tireotossicosi, adenomi ipofisari.
• Sindrome di Carney: nevi blu, lentiggini pigmentate sulla cute del volto e tumori multipli.

Iperstaturismo

Aumento della statura sopra il 97 percentile della popolazione.

Cause:

• Non endocrine:
  • Alta statura costituzionale.
  • Alta statura sindromica: Klinefelter, Marfan, Mc Cune Albright, omocistinuria.
• Endocrine:
  • Microsomia fetale: per madre diabetica.
  • Ipertiroidismo.
  • Sindromi virilizzanti.
  • Eccesso di GH.

GHRH: è il releasing hormone del GH secreto a livello ipotalamico. La somatostatina ha effetto di sopprimere la produzione di GH. La sua secrezione è inibita dal GH stesso per il feedback-negativo.

GH: codificato da un gene sul cromosoma 17 costituito da 191 amminoacidi ma possono avere vario peso molecolare le cui principali sono da 20 e da 22 kDa di cui l’ultima è la forma più efficace, infatti è quella che si dosa e quella che si somministra nella terapia sostituiva, secreto in maniera pulsatile in risposta alla medesima modalità di rilascio di GHRH da parte dell’ipotalamo.

Si è visto che il picco massimo si ha nelle prime ore del mattino e si hanno diversi picchi notturni il che coincide con le valli di minimo rilascio della somatostatina SRIF che è un inibitore del rilascio di GHRH. Il recettore citochinico è citosolico una proteina glicosilata transmembrana che lega 2 molecole per la dimerizzazione e l’autofosforilazione e trasduzione con chinasi JAK e proteine STAT. Questo recettore si trova sulle cellule epatiche che producono IGF-1, somatomedina, ed è questo che ha più azioni tra cui la crescita perché raggiunge la metafisi delle ossa lunghe, Sindrome di Laaron da deficit di IGF-1, è un ormone diabetogeno etc.

Down-regulation: la trasduzione tende a spegnersi se c’è legame continuativo ligando-recettore, un esempio è la terapia della pubertà precoce ossia la somministrazione del GnRH che resta legato al recettore del GH e che se all’inizio abbiamo la stimolazione poi abbiamo la down regulation.

Gigantismo

Gigantismo: iperstaturismo da adenoma ipofisario ipersecernente insorto in età evolutiva.

Cause:

1. Primario: gigantismo raro, non c’è un particolare organo bersaglio.
2. Secondario: gigantismo, il più frequente, che colpisce l’adenoipofisi accompagnandosi anche a iperprolattinemia che causa nella donna a oligomenorrea e nel maschio impotenza.
3. Terziario: gigantismo rarissimo derivante da adenomi ectopici o ipotalamici.

Diagnosi: i livelli di GH sono normali, i livelli di IGF-1 sono elevati o normali, c’è permanenza di GH elevato anche dopo somministrazione di OGTT, il glucosio dovrebbe abbassare i livelli di GH, l’età ossea coincide con l’età anagrafica, studio di come l’organismo matura in base ai livelli ormonali, la crescita è armonica ossia l’indice cromico, altezza busto/statura per 100, è regolarmente attorno a 97.

Terapia: si cura con terapia ormonale se si tratta di microadenoma, con asportazione chirurgica se si tratta di macroadenoma.

Acromegalia

Acromegalia: quando l’adenoma insorge post-pubertà e lavora per 20 anni prima che possa avere effetti, sintomi, che sono fanno poi giungere alla diagnosi a circa 40-50 anni. Ha prevalenza di 1-9/100.000 e dà alta mortalità perché è una patologia multisistemica.

Cause:

1. Primaria: Gs, rara, consiste nella mutazione nella catena alfa della trasducente per adenilato-ciclasi e cAMP.
2. Secondaria, principale: per adenomi ipofisari, più raramente per adenocarcinomi o per adenomi ectopici.
3. Terziaria, rarissima: può essere eutopica, amartoma, ectopica, ganglio neuroma o carcinoidi, microcitoma, adenoma surrenalico, feocromocitoma.

Si associa generalmente a MEN1 o Sindrome di Mc Cune Albright, pubertà precoce, displasia scheletrica, macchie caffellatte.

Segni:

• Aumento delle dimensioni delle estremità, da cui deriva il nome.
• Bozze frontali, ingrandimento mandibola con problemi masticatori, diastasi dentaria, allontanamento, macroglossia.
• Iperidrosi e seborrea.
• Iniziano a stare strette scarpe ed anelli.

Complicanze:

• Visceromegalia: gozzo, ispessimento cute.
• Disturbi del sonno, apnee notturne, dell’umore, cefalea.
• Alterazione del visus per compressione del chiasmo ottico.
• Atralgie per aterosclerosi.
• Ipertensione e insufficienza cardiaca perché il GH causa ritenzione idrica.
• Disfunzione erettile e calo della libido; amenorrea, galattorrea, irsutismo.
• Ipogonadismo ipogonadotropo: per schiacciamento delle altre cellule dell’ipofisi.

Diagnosi: c’è diagnosi certa se il dosaggio di GH, a prelievi ognuno distanti 30 min a digiuno, supera 2,5 ng/mL; interessante anche lo stesso test dopo somministrazione di 75g di glucosio o test OGTT, dove siccome il GH è un ormone controregolatore dell’insulina allora se dopo il glucosio che causa ipoglicemia, il GH non viene soppresso sotto 1ng/mL allora c’è malattia.

Se il paziente è diabetico si esegue anche il dosaggio di IGF-1 che a differenza del GH non ha secrezione pulsatile dunque non è necessario fare i 5 punti. Altri test che si possono fare sono il dosaggio di altre tropine come testosterone, progesterone, cortisolo, ormoni tiroidei; oppure il test dell’età ossea dove si valuta con l’RX la mano con cui non si scrive e si paragona alle radiografie di persone con la medesima età anagrafica.

Terapia: per i microadenomi la terapia farmacologica è a base di analoghi della somatostatina come octreotide e lanreotide oppure di antagonisti del GH; mentre per i macroadenomi si esegue radioterapia e neurochirurgia.

Ipostaturismo

Deficit pediatrici.

Cause: