Appunti dell'intero corso di Veicolazione e direzionamento dei farmaci

Lezione

Facciamo una rapida introduzione ad alcuni concetti che approfondiremo nel corso.

Veicolazione e direzionamento dei farmaci

Se parliamo di veicolazione e direzionamento dei farmaci, parleremo di rilascio controllato = rilascio modificato.

Per rilascio controllato si intende il controllo di spazio e tempo, quindi luogo o compartimento in cui il p.a. deve arrivare per espletare al massimo la propria azione farmaceutica e tempo necessario perché il p.a. arrivi in quello specifico compartimento.

Molto più spesso anziché parlare di queste 2 grandezze in maniera separata, parleremo di un’unica grandezza, la velocità di rilascio, che mette insieme spazio e tempo.

Rilascio controllato: devo specificare in che tempo devo controllare il rilascio. Se uso la dizione equivalente di rilascio modificato, la FU ci dice che quando parliamo di rilascio modificato parliamo di qualcosa di diverso dal rilascio convenzionale.

Per rilascio convenzionale si intendono quelle formulazioni per le quali non viene fatto niente per modificare il rilascio del p.a. quando lo si somministra. Quindi in questo caso la quantità e velocità con cui un p.a. raggiunge uno specifico distretto dell’organismo dipendono dalle sue caratteristiche chimico-fisiche.

Quando parliamo di rilascio modificato facciamo qualcosa per modificare quelle caratteristiche; per esempio, prepariamo una formulazione dove al p.a. ci sono degli eccipienti che interagiscono in maniera blanda col p.a., per cui alla fine avremo una preparazione che potrà avere delle caratteristiche chimico-fisiche diverse da quello che è il solo p.a.

Per cui avremo una nuova entità dove abbiamo delle caratteristiche diverse, in quanto ci sono quegli eccipienti che influenzano le caratteristiche chimico-fisiche del p.a. e queste caratteristiche non le avremmo avute se al posto di p.a. e eccipienti ci fosse stato solo p.a.

Questo si può fare anche costruendo una formulazione detta riserva dove abbiamo uno strato protettivo; in questo caso però non andiamo a modificare le caratteristiche chimico-fisiche del p.a.

Se immaginiamo un p.a. ricoperto da saccarosio, esso non modifica in maniera importante la solubilità del p.a., ma il fatto stesso che esista quella barriera che necessita di un certo periodo di tempo per essere eliminata, prima che il p.a. possa costituire una dispersione molecolare con i fluidi biologici, non facciamo altro che rallentare quel suo processo iniziale, per la presenza del saccarosio.

Quindi sto rallentando il rilascio del farmaco non alterandone le caratteristiche ma semplicemente ponendo una barriera fisica ai fluidi biologici.

Questo lo possiamo fare quando l’eccipiente riempitivo, come il saccarosio, non interagisce col p.a., ma l’eccipiente serve solo a fare massa/volume.

La maggior parte delle volte avremo invece un tipo di interazione da parte dell’eccipiente che va a rallentare/aumentare e comunque modificare quello che è il normale corso del rilascio del p.a.

La forma farmaceutica a rilascio modificato non è un concetto recentissimo, infatti nel 1753 è stato fatto un esperimento dove venne racchiuso l’estratto della scorza di salice all’interno dell’albume d’uovo.

Questo costituisce una barriera proteica intorno al p.a. che, essendo denaturata, non è del tutto assorbibile all’interno dei fluidi biologici dello stomaco, per cui permetteva che non tutto quanto l’infiammatorio venisse liberato nello stomaco, in parte passava nell’intestino, in maniera tale da ridurre gli effetti gastrolesivi.

Tipi di rilascio modificato

Parlando di forme farmaceutiche a rilascio modificato, molto spesso si specifica il tipo di modifica. In linea di principio possono essere tre le modifiche:

• Rilascio prolungato
• Rilascio ritardato
• Rilascio pulsato

Si potrebbe avere la stessa dose liberata all’interno di un intervallo di tempo, con la differenza che nel caso del prolungato rimane costante nel tempo, in maniera tale che la dose venga uniformemente liberata nell’arco di un intervallo di tempo stabilito.

Nel rilascio ritardato abbiamo prima un intervallo di tempo dove il rilascio del farmaco è definito; dopo questo intervallo di tempo, la formulazione comincia a rilasciare il p.a.

Se io voglio un effetto terapeutico, devo rientrare in una finestra terapeutica, per cui il tempo di picco mi dice se la sforo o no; per esempio, se la mia formulazione la sfora ha un effetto tossico e non va più bene.

Per cui, per un p.a. usato in una specifica patologia, considerando una certa finestra terapeutica, per il luogo dove viene liberato il p.a. si deve associare tempo e velocità.

Se mettiamo tutte queste cose insieme abbiamo una preparazione accettabile; se sgarriamo una di queste non avremo un prodotto che, nel migliore dei casi, è meno appetibile rispetto ad altri prodotti che sono sul mercato, nel peggiore è tossico.

Cosa un po’ diversa è il rilascio pulsato, dove ciò che vogliamo ottenere è un periodo di tempo dove il p.a. viene liberato, un altro periodo dove il rilascio è pari a 0.

Quindi abbiamo un ciclo on/off dove on è il rilascio di farmaco e off è assenza di liberazione del farmaco.

È particolarmente conveniente nelle patologie croniche dove con una sola somministrazione riusciamo a coprire diverse somministrazioni senza continuamente somministrarle al paziente.

Inoltre sarebbe molto più stabile anche il rilascio del farmaco, perché questo è già nell’organismo e non ci sarebbero tutte quelle conseguenze dovute al posizionamento, vibrazione del farmaco nel compartimento desiderato.

Sarebbe l’ideale nelle early morning patogeny dove nelle prime ore di risveglio si ha il massimo picco della patologia, come nel caso dell’asma, artriti e quindi quelle patologie che richiederebbero la concentrazione più alta appena svegli.

Attualmente, per questo tipo di patologie si assumono farmaci a rilascio ritardato: la sera prima, sapendo che esiste un delay, ritardo, rispetto all’assunzione del farmaco, in maniera tale da avere un rilascio dopo un certo numero di ore dalla somministrazione, 1 o 2 ore dalla massima concentrazione e al risveglio si è in pieno della finestra terapeutica, per cui si riducono gli effetti malevoli di una patologia come l’asma che è critica soprattutto nelle fasi del risveglio.

Il rilascio ritardato però implica che la somministrazione sia molto regolare, sia regolare anche il ciclo sonno-veglia e da un giorno all’altro il mio organismo non sia così scombussolato da modificare il modo in cui la formulazione interagisce.

Un sistema pulsante già avrebbe quindi molti meno problemi, perché regolando il sistema circadiano e l’on/off del farmaco, non ci sarebbe neanche il problema di andarlo a somministrare ogni singolo giorno.

Il problema però è che dietro a questa formulazione c’è tanto lavoro.

Cinetiche di rilascio

Tutto ciò che in passato abbiamo usato per determinare una cinetica di assorbimento, lo possiamo utilizzare anche per progettare la fase L di liberazione.

Le cinetiche che abbiamo visto sono primo ordine, secondo ordine, diffusionale che si divide in fickiana e fickiana anomala.

Della cinetica di assorbimento, molto importante è il rapporto della quantità che arriva al sito dove agisce rispetto alla quantità che viene somministrata.

Avendo come riferimento il circolo sistemico, l’unico modo per avere assorbimento massimo, cioè 1, è quello di inoculare il principio attivo direttamente nel torrente circolatorio.

Qualunque altro tipo di somministrazione che andiamo a fare ci dà sempre un assorbimento inferiore al valore 1.

Per il rilascio controllato, più che parlare di tempo di rilascio ci conviene parlare di velocità di rilascio, per cui fissiamo il concetto di rilascio controllato: il luogo del p.a. dove viene rilasciata la formulazione e la velocità col quale il p.a. viene liberato dalla formulazione stessa.

Se io metto insieme le due cose controllo spazio e tempo. Le formulazioni sul mercato o controllano lo spazio o la velocità; avere una formulazione che fa entrambe le cose è molto complesso.

A ciascun tipo di rilascio è associata una cinetica.

NB: cinetica di assorbimento = - cinetica di rilascio.

• Ordine zero
• Primo ordine: che dipende dalla dose della formulazione
• Diffusiva: segue la II legge di Fick
• Fickiana anomala: dove oltre alla semplice diffusione c’è anche erosione o rigonfiamento della formulazione
• Pulsata: sistema on/off
• Mediata da carrier: dove la cinetica di assorbimento o rilascio dipende non solo dalle caratteristiche chimico-fisiche del p.a. ma abbiamo la presenza di un attivatore che spinge e un limite di quello che può passare

Tutte le formulazioni sul mercato che liberano il farmaco in maniera controllata, lo fanno con una di queste cinetiche.

Cinetica di ordine zero

Cinetica ordine zero: indipendente dalla dose. L’equazione di questa cinetica è quella di una retta.

Andando a graficare il tutto, dM/dT, quindi considerando la velocità di rilascio rispetto al tempo, avrò una retta parallela all’asse delle x, quindi la velocità di rilascio è costante rispetto al tempo.

In realtà quella retta mi serve per capire fin quando la mia velocità di rilascio è costante; infatti il rilascio non potrà essere sempre costante ma lo sarà solo in un certo intervallo di tempo finché non si esaurisce la dose.

Per cui bisogna capire quando dovrò fare una seconda somministrazione per poter rientrare nella finestra terapeutica.

Se la mia formulazione rilascia il p.attivo in maniera costante, io so che una volta che l’ho somministrata, quindi la liberazione è iniziata, la quantità di p.a. rilasciata è sempre la stessa fin quando la dose non finisce.

La dose finisce quando questa M è molto molto piccola da non dover essere più rilevante, per cui io so che poco prima di ciò, io somministro la seconda dose in maniera da far coincidere il tempo in cui la cinetica della prima somministrazione va a zero con la seconda somministrazione che parte in maniera costante.

La cinetica di ordine zero è l’unica cinetica che mi permette di avere concentrazioni plasmatiche di p.attivo costanti.

Idealmente si cerca sempre di progettare formulazioni che rilasciano il p.att. con una cinetica di ordine 0.

Anche se spesso le formulazioni riescono a rilasciare l’80% del p.attivo con cinetica di ordine 0, e il restante con una cinetica diversa.

Vantaggi della cinetica di ordine 0:

• Somministrazioni consecutive non portano innalzamento dei livelli basali
• La velocità di rilascio del p.att. è costante, e non dipende dalla dose caricata nella formulazione

Questo ci è utile perché se la velocità di rilascio è costante, se raddoppio la dose, raddoppia il tempo in cui il farmaco resta all’interno della finestra terapeutica: aumenta la durata dell’efficacia senza superare la minima dose tossica.

Se invece avessimo una cinetica diversa da quella di ordine 0, ad esempio, se abbiamo una cinetica di ordine 1, se il farmaco non viene liberato in maniera costante non potrò mai ipotizzare di aumentare la dose per prolungare i tempi di efficacia.

Perché il comportamento è diverso e quindi aumentando la dose si rischia di superare la minima dose tossica.

NB: la cinetica di ordine 0 è ottenibile, ma spesso i costi di produzione sono eccessivi, per cui non sempre è accettata dal mercato.

Cinetica di ordine 1

Cinetica di ordine 1: la velocità con cui il p.attivo viene liberato è legata alla quantità di farmaco.

È descritta da un andamento esponenziale con concavità verso l’alto.

Nei primi istanti della liberazione, la quantità di p.attivo presente nella formulazione decresce rapidamente e ha un andamento asintotico, ovvero che al passare del tempo, la velocità con la quale il p.attivo viene liberato si riduce, fino ad arrivare ad essere quasi zero.

Questo ha degli svantaggi: poiché c’è una rapida liberazione del p.attivo nelle fasi iniziali, perché nei primi istanti la massa M0 presente nella formulazione è grande e il F viene rilasciato velocemente, se raddoppiamo o triplichiamo la dose ne esce parecchio in più e quindi rischiamo di superare la minima concentrazione tossica.

L’andamento asintotico può essere un problema nel caso delle multi somministrazioni perché, anche se riuscissimo a calibrare la formulazione mettendo una dose che riesca ad aumentare la durata d’azione restando nella finestra terapeutica, non possiamo trascurare i livelli basali di farmaco e ogni somministrazione successiva provoca un aumento della quantità di farmaco che può portarci a superare la minima dose tossica.

Percui, se impieghiamo formulazioni che liberano il p.att. con una cinetica diversa da quella di ordine 0 per il trattamento di patologie croniche, è molto importante considerare il periodo di wash out oppure un periodo in cui viene somministrato un farmaco diverso per assicurarci che il farmaco usato precedentemente venga eliminato dall’organismo.

Cinetica diffusionale

Cinetica diffusionale: dipende dalla radice quadrata del tempo.

Secondo noi da cosa dipende la v. di liberazione in una cinetica diffusionale?

1. Dalle caratteristiche chimico-fisiche della formulazione, superficie, distanza, e dei fluidi biologici con cui la formulazione è in contatto, che sono tutti parametri inglobati nella K.
2. Dalla differenza di concentrazione, essendo una diffusione è la driving force del processo, ΔC.
3. Dal tempo.

dM è il termine che considera qualsiasi tipo di variazione che influisce sulla dose di farmaco che viene liberata.

In che coefficiente dipende dal tempo?

Ovviamente dobbiamo considerare che tipo di diffusione stiamo considerando.

Qui al posto della membrana abbiamo una formulazione che comunque si comporta come uno spazio che si oppone fisicamente al passaggio del farmaco.

Noi abbiamo visto un tipo di diffusione che può essere descritto dalla prima legge di Fick, indipendente dal tempo, e uno che può essere descritto dalla seconda legge di Fick, dipendente dal tempo.

Nella tecnica farmaceutica io consideravo l’assorbimento del p.attivo da parte di una membrana, e solo a seguito di valutazioni sperimentali potevo dire che sono indipendente dal tempo.

Nella veicolazione, devo guardare il tutto dal punto di vista della liberazione del farmaco dalla formulazione, quindi sono interessato alle considerazioni a monte che mi portano a sviluppare un sistema che è indipendente dal tempo.

Situazione: il principio attivo si trova all’interno della formulazione, quest’ultima è il compartimento donatore, e l’accettore è un compartimento dell’organismo.

Quando una diffusione è descritta dalla prima legge di Fick siamo indipendenti dal tempo.

Quali sono le considerazioni che devo fare nel caso di diffusione “in steady state” per dire che sono indipendente dal tempo? Non c’è accumulo.

Non posso considerare che la formulazione dissolve istantaneamente perché se fosse così non avrebbe senso parlare di un rilascio in diffusione. Sarebbe una dissoluzione.

Cosa succede se sono indipendente dal tempo, diffusione che segue la 1’ legge di Fick, che succede?

dC/dx = cost.

dM/dt? Se io non ho una variazione rispetto al tempo anche dM su dt resta costante, il che vuol dire che mi ritrovo in una cinetica di ordine 0.

Se noi abbiamo una diffusione in steady state che segue la prima legge di Fick, in condizioni sink, ciò che possiamo avere ma che non è detto che succeda, è ottenere una cinetica di ordine 0.

Se noi volessimo una cinetica di ordine 0, dovrebbe accadere che dM/dt sia costante, ma dM/dt se lo guardo rispetto alla diffusione e quindi secondo la I legge di Fick è il flusso.

Il flusso di una sostanza è definito come J = dM/dt x 1/A.

Per far sì che dM/dt sia costante, mi serve che la superficie sia costante e quindi dobbiamo trascurare il fatto che la formulazione si riduce di dimensioni nel tempo.

O meglio, dovremmo avere che la riduzione delle dimensioni della formulazione corrisponde esattamente alla quantità di p.attivo che viene liberata dalla formulazione.

In questo modo, la superficie non rimane costante, ma la distanza rimane costante.

Per avere una cinetica di ordine zero occorre distanza che deve essere sempre la stessa; questo si verifica quando il p.attivo viene liberato sulla superficie delle formulazioni e man mano che questo viene liberato anche gli altri eccipienti dissolvano in maniera contestuale.

In questo modo ciò che viene liberato dalla formulazione è sempre sulla superficie e la distanza che lo separa dall’esterno è sempre la stessa.

Se la nostra formulazione è costituita da eccipienti inerti la distanza non è costante perché il p.attivo che si trova all’interno, prima dissolve e dopo diffonde, e la formulazione rimane sempre la stessa.

Inevitabilmente, il luogo dal quale il p.attivo dovrà spostarsi dall’interno verso l’esterno diventa sempre più lontano dalla superficie perché la formulazione resta sempre la stessa, il … del p.attivo va sempre a ridursi andando sempre più verso l’interno; se questo è vero e la distanza cambia, dM/dt non può più essere costante.

Poiché il flusso dipende dalla variazione di concentrazione tra iniziale e finale, se siamo in condizioni sink, il flusso non dipenderà più dalla variazione di concentrazione, ma solo dalla concentrazione iniziale che, se la nostra formulazione è un solido, corrisponde alla solubilità.

Quindi, se la diffusione segue la prima legge di Fick, se siamo in condizioni sink, trascuro C2 e C1 = Cs, se la distanza non varia nel tempo, oppure la sua variazione è trascurabile, anche se siamo in diffusione abbiamo una cinetica