29 Metabolismo dell eme e metabolismo dell etanolo

Il fegato è il centro di raccolta e riciclaggio centralizzato dell’organismo

Il fegato è l'organo centrale di raccolta delle sostanze e per riciclarle metaboliti ai tessuti e distribuirle al resto dell'organismo. Le molecole possono arrivare periferici dalla vena porta e dall'arteria epatica. Dato che la vena porta porta il sangue refluo dall'intestino, il suo contenuto varia in relazione allo stato alimentare dell'individuo.

Vengono trasportati però solo carboidrati e componenti aa, mentre le componenti lipidiche della dieta vanno dirette in circolo con i chilomicroni. Con l'arteria epatica arriva O₂ e tutti i metaboliti provenienti dai tessuti periferici, tossici se accumulati e quindi da eliminare. Il fegato elimina queste sostanze detossificandole oppure attuando reazioni di conversione di questi metaboliti e poi li rimette in circolo con la vena epatica.

Sostanze provenienti dall’intestino (dieta), O₂ e metaboliti dai tessuti periferici, precursori metabolici o metaboliti da eliminare.

Metabolismo epatico e principali funzioni del fegato

Gli epatociti sono capaci di fare tutti i metabolismi visti: VLDL (esportano ac. grassi), acidi grassi, trigliceridi, NADPH, HDL, ribosio, glicogeno, colesterolo, liposintesi, shunt dei pentoso, colesterologenesi, glicogenosintesi, glucosio, acidi biliari, glicogenolisi, fosfati (eliminazione del colesterolo), gluconeogenesi, corpi chetonici, piruvato, chetogenesi, glicolisi, urea, ureogenesi, glicoproteine, acido urico, proteoglicani, uricogenesi, creatina (è l'unico organo in grado di crearla!), purine, pirimidine, nucleotidi, glutatione, proteine plasmatiche, pigmenti biliari, apolipoproteine, detossificare, metabolizzare eme e l’etanolo.

Metabolismi opposti! –> Forma eme, e allo stesso tempo lo catabolizza formando pigmenti biliari.

Metabolismo dei gruppi eme e del ferro

Biosintesi del gruppo eme

Nei mitocondri: δ-amminolevulinato sintasi.

Glicina (PALP), succinilCoA, δ-amminolevulinato (ALA), α-ammino-β-chetoadipato.

Prodotto da un enzima PALP-dipendente: condensazione del succinilCoA con la glicina (liberazione di CoA). L'intermedio viene decarbossilato per formare l'ALA.

Glutammato-1-semialdeide, aminomutasi. Si forma un precursore ottenibile anche da un altro metabolismo che prevede l'utilizzo di glutammato, che subisce red del gr. carbossilico ad aldeidico con l'intervento del suo t-RNA. La 1ª via è comunque preferita.

Glutammato-tRNA, glutammato-tRNA reduttasi, sintetasi, glutammato, glutammato 1-semialdeide, glutamil-tRNA.

2 ALA condensano a dare il 1º anello pirrolico, 4 anelli condensano tra loro e tramite reazioni che liberano ioni ammonio e decarbossilazioni si ottiene il nucleo porfirinico a cui poi si aggiungerà il Fe, formando legami di coordinazione con gli N degli anelli pirrolici.

2 2 Uroporfirinogeno III, porfobilinogeno, preuroporfirinogeno, δ-amminolevulinato (ALA), coproporfirinogeno III, protoporfirinogeno IX, protoporfirina IX, EME.

Regolazione della sintesi dell’eme

La δ-ALA è regolata dalle conc. di eme formato = inibitore allosterico per l'ulteriore sintesi di sé stesso andando ad inibire il 1º enzima. La sintesi di eme deve essere proporzionale alle molecole globiniche prodotte con la sintesi proteica perché queste si devono condensare.

• Carenza di ferro
• Carenza di vitamina B12 e di acido folico

La sintesi di eme è dipendente anche dalla presenza di Fe => mancanza di Fe produce le anemie perché non si sintetizza abbastanza eme e le globine correlate. Carenza di vit. B12 e ac. folico impediscono invece la corretta maturazione dei GR => anemia ma per un'altra ragione.

Man mano che l'eme si forma viene rilasciato dal mitocondrio al citoplasma dove si lega alla globina per formare emoglobina. In assenza di globina l'eme rimane nel mitocondrio dove si ox rapidamente ad emina. Eme ed emina inibiscono con meccanismo feedback l'ulteriore formazione di ac. δ-aminolevulinico.

Nb: la sintesi dell'eme fino al δ-aminolevulinato è intra-mitocondriale, le successive tappe sono extramitocondriali, eccetto le ultime 2 che sono ancora intramitocondriali. Questa compartimentazione e l'obbligato passaggio di intermedi attraverso la membrana mit costituiscono un altro meccanismo di regolazione della sintesi dell'eme.

Catabolismo dell’emoglobina e dei gruppi eme: sintesi dei pigmenti biliari

Nel reticolo endoteliale della milza (aptoglobina), eme ossigenasi (idrossilasi mista) (si lega a mioglobina ed emoglobina), reduttasi nel fegato.

Bilirubina: UDP-glucuroniltransferasi, bilirubina diglucuronide (insolubile, si lega all’albumina e viene trasportata al fegato) (solubile, viene secreta nella bile nel fegato nell’intestino).

Bilirubina diglucuronide, bilirubina diretta (bile), β-glucuronidasi, bilirubina + acido glucuronico, bilirubina diglucuronide, bilirubina indiretta, bilirubina diretta, enzimi batterici nell’intestino nei reni crasso.

Urobilinogeno, urobilinogeno, stercobilinogeno (plasma). Parte può entrare in circolo ed essere filtrato a livello renale ed eliminato come urobilina con l'urina; nell'intestino invece è convertito in stercobilina ed eliminata con le feci.

Ossidazione, ossidazione, urobilina, stercobilina, urine, feci.

Catabolismo dell'emoglobina

È la completa degradazione della parte proteica che costituisce l'emoglobina: dissociazione del tetramero.

Ormoni peptidici che regolano l’omeostasi degli ioni Ca e fosfato++, con il calcitriolo.

Ossigenasi:

• Utilizza O₂ molecolare, NADPH e promuove la dissociazione delle catene globiniche e promuove la rottura del nucleo porfirinico rilasciando l'atomo di C come CO (quota di monossido di C che può legarsi alla mioglobina ed emoglobina, ma è una quantità estremamente ridotta). Durante la degradazione della strutt. tetrapirrolica si ha rilascio di Fe, legato alla transferrina per essere riciclato. Si formano quindi 4 anelli pirrolici legati fra loro però in una forma lineare (biliverdina).

Paratormone, calcitonina.

Reduttasi bilirubina:

• La biliverdina viene ridotta da una con formazione di NADP+ e si forma trasportata al fegato dove viene coniugata con 2 molecole di ac. glucuronico (derivato diglucuronide); il derivato che si ottiene può essere formato anche direttamente nell'epatocita qualora molecole di globina con legato l'eme sfuggano.
• Secreto per esocitosi dalle paratiroidi.
• Secreta per esocitosi dalle cellule C parafollicolari della tiroide.
• Sintetizzato in forma di pre-proparatormone.