26 Destini anabolici degli aminoacidi

Destini anabolici degli aminoacidi

Vengono utilizzati per produrre proteine e, se necessaria, per liberare i loro scheletri carboniosi.

Destini metabolici degli aminoacidi

Carnitina

Carnitina (acido -trimetilammonio-β-idrossibutirrico).

Acido butirrico (ac. carbossilico) con un gruppo metilico in γ, a cui si legano un N che lega 3 gruppi metilici.

Per la sua sintesi sono lisina e metionina richieste.

Nel nostro organismo si trova prevalentemente nel muscolo scheletrico e nel miocardio (92-97%); l‛1,6% si trova nel fegato e nel rene e lo 0,4% nei fluidi extracellulari.

• Fonti alimentari: la carnitina è fornita con gli alimenti di origine animale (20-200 mg) e, in parte, è di origine endogena.

Le due fonti contribuiscono ciascuna per il 50%.

I precursori biosintetici sono gli aminoacidi essenziali metionina e lisina, e la via di sintesi richiede Fe, vitamina C, vitamina B (PALP) e vitamina B6 (niacina).

Biosintesi della carnitina

Lisina.

Negli animali la proteica (ma non quella libera) fornisce il precursore per lo scheletro carbonioso della carnitina, mentre la S-adenosilmetonina (SAM) fornisce i tre gruppi metilici convertendosi in S-adenosilomocisteina (SAO).

Proteasi, metiltransferasi microsomiale.

Lisina -N-trimetil-lisina.

Lisina -N-trimetil-lisina (inserita in una catena polipeptidica).

β-idrossilasi (vitamina C).

1. Aldolasi.

2. Ossidasi.

β-idrossilasi (vitamina C), glicina.

Deossicarnitina.

Carnitina -N-trimetil-β-idrossilisina.

Tutti i tessuti sono in grado di trasformare la -N-trimetil-lisina in deossicarnitina, ma solo il fegato e i reni sono capaci di idrossilare la deossicarnitina in carnitina.

FEGATO e RENI SANGUE ALTRI TESSUTI.

Proteina metilata. Proteina metilata.

-N-trimetil-lisina. -N-trimetil-lisina.

Deossicarnitina. Deossicarnitina. Deossicarnitina.

Carnitina. Carnitina. Carnitina.

Metabolismo dei lipidi nelle lipoproteine: quadro riassuntivo

BIOSINTESI DELLA CARNITINA:

La lisina non è libera, ma messa a disposizione da altre proteine (catene polipeptidiche), i cui residui possono essere trimetilati da specifici enzimi. La SAM dona il gruppo metilico, diventando SAO => si formano proteine con trimetil lisine incorporate e, attraverso proteolisi, la proteina viene completamente degradata liberando tutti gli aa, tra cui la N-trimetil lisina, che può essere idrossilata sul Cβ: si forma N-trimetil-beta-idrossilisina, sottoposta ad aldolasi e ossidasi, che porta alla rottura del legame Cα-Cβ, e ossidazione del C a gr. carbossilico: si forma deossicarnitina. Questa forma poi la carnitina.

Tutti i tessuti possono trimetilare la lisina, idrossilare la trimetillisina, scinderla in lisina e deossicarnitina. Questa, se prodotta da tessuti extraepatici, deve essere messa in circolo ed arrivare al fegato, perchè solo qui è presente l'enzima che la converte in carnitina, messa poi in circolo e captata dai vari tessuti.

Funzioni della carnitina

1. Trasporto degli ac. grassi a lunga catena dal citosol al mitocondrio attraverso lo shuttle della carnitina (=> fondamentale per il metabolismo degli ac. grassi a livello mitocondriale). NB: non è coinvolta nel trasporto di quelli a lunga catena nel perossisoma.
2. Controlla la chetogenesi e ha azione tampone sui gr. acetile: ac. grassi nel mitocondrio formano acetilCoA che entra nel ciclo del TCA per produrre ATP. La β-ox mitocondriale è molto attiva durante il digiuno, quando arriva un'elevata quantità di ac. grassi al fegato. In condizioni di digiuno, dato che manca ossalacetato, diretto verso gluconeogenesi, si accumula acetilCoA, dando corpi chetonici. L'epatocita ricava energia soprattutto dall'ox degli ac. grassi => l'afflusso di ac. grassi nel mitocondrio deve essere continuo per il funzionamento del ciclo del TCA. Gli ac. grassi devono essere attivati come acilCoA per la β-ox => serve disponibilità di acetilCoA. Con la β-ox non si libera CoA perchè si producono tanti acetilCoA e quindi si continua a consumare CoA => se continuano ad entrare acili nel mitocondrio e continua la loro ox, il CoA tende a diminuire => gli acili, una volta entrati, restano legati alla carnitina e non possono essere β-ox.

Una parte di CoA si recupera facendo in modo che gli acetilCoA in eccesso siano trasformati in corpi chetonici (3 acetilCoA che liberano 2 CoA, che possono andare ad attivare gli acili). Se la β-ox è elevata gran parte dei CoA è sottratta dagli acetilCoA.

Viene quindi donato l'acetile alla carnitina, che diventa acetil carnitina liberando CoA => la carnitina svolge un'azione tampone degli acetili perchè li conserva nel mitocondrio non come AcetilCoA ma come acetil carnitina, in modo che sia disponibile per il ciclo del TCA e per i corpi chetonici => la carnitina controlla la chetogenesi perchè, sequestrando temporaneamente gli acetili, regola la velocità del processo (non regola qualche enzima).

Il fatto che la carnitina attivi il metabolismo degli ac. grassi giustifica il fatto che venga somministrata agli sportivi (non è stato dimostrato!); viene somministrata solo se manca endogenamente.

La carnitina svolge ruolo fondamentale nell'attivazione dell‛acido grasso - metabolismo ossidativo mitocondriale degli acidi grassi a lunga catena.

Sistema di trasporto dell‛acil-CoA, ma contribuisce secondariamente anche a:

• Controllo della chetogenesi.
• Azione tampone dei gruppi acetile.

Acetil-Carnitina, carnitina, CAT = Acetil-CoA:Carnitina acetil-CAT transferasi, CoA, corpi chetonici.

Taurina

Sintesi della taurina.

Cisteina diossigenasi.

Cisteina. Taurina.

È un aa che può essere sintetizzato dagli L-α-aa proteici e può essere sintetizzata da cisteina. Contiene un gr. amminico e uno acido, non rappresentato da un gr. carbossilico, ma solfonico (SO3-).

Bisogna ox il gr. tiolico e promuovere la decarbossilazione:

• Con la 1ª reazione si ha ox del gruppo SH a SO2- ed è comune alle 2 vie.
• Poi si possono prendere 2 vie diverse che portano da SO2 a SO3 e il gr. carbossile viene eliminato con una decarbossilasi.

È un aa che serve per la coniugazione degli acidi biliari.

Sembrava non essere importante perchè si può usare anche glicina per la coniugazione, invece si è visto che una sua carenza causa cecità e deformazioni retiniche nei topi, anche perchè sembra essere coinvolta nello sviluppo del SN: è un neuromodulatore e sembra possa avere funzioni nello stabilizzare le membrane, non è noto ancora con quali meccanismi => è comunque importante.

È contenuta in alcune sostanze stimolanti come la Red Bull.

Un tempo si pensava che fornendo taurina si potesse abbassare il colesterolo perchè gli ac. biliari si occupano dell'eliminazione del colesterolo, ma non è stato scientificamente provato.

Biosintesi della creatina

Arginina.

Glicina amidino transferasi.

Glicina.

Guanidino acetato.

Metil transferasi.

Gli aa servono anche per sintetizzare creatina: glicina, arginina, Met (come SAM).

• Si ha trasferimento del gr. ammidinico guanidinico sull'N della glicina: l'arginina è convertita in ornitina, convertita a sua volta in glutammato oppure entra nel ciclo dell'urea.
• Il guanidinio acetato viene poi metilato sull'N che era della glicina dalla SAM per dare creatina in fegato e rene.

Sintesi e catabolismo della creatina

Creatina fosfato. Urine. Creatinina. Creatina fosfato.

Reazione catalizzata dalla lecitina-colesterolo acil-transferasi (LCAT).

Fosfocreatina

La creatina viene rilasciata in circolo e captata soprattutto a livello cerebrale e muscolare, dove viene fosforilata a creatina-P (creatina fosfochinasi – CPK).

Si lega ad N tramite la creatina fosfato.

È una reazione all'equilibrio che, se diretta verso la creatina-P, dà un composto ad alto contenuto energetico, tanto che la reazione inversa può portare a liberazione del P liberando un'energia tale che può risintetizzare ATP.

L'importanza di questo composto sta nel fatto che è ad alto contenuto energetico e può dare ATP senza coinvolgere la fosforilazione ossidativa => rappresenta un deposito energetico, utilizzato da muscolo e cervello nelle prime fasi, quando l'apporto di O2 risulta essere non sufficiente per la produzione di ATP con la fosforilazione ox: produce ATP necessario per fare contrazione nel muscolo in modo che arrivi più O2 e possa avvenire la fosforilazione ossidativa, che fornisce ATP utilizzati sia per la contrazione, sia per rifosforilare la creatina.

La creatina-P è soggetta ad una reazione irreversibile che porta alla sua ciclizzazione: diventa creatinina, escreta con le urine.

Glutatione

Non può essere riassorbita a livello renale => si ritrova tutta nelle urine (~ 1,5 gr) => il suo dosaggio è utilizzato per verificare l'efficienza di filtraggio renale. Si può usare per questa valutazione perchè la quantità di creatinina è proporzionale alla massa muscolare (soggetto muscoloso ha livelli più elevati).

Gr. tiolico.

Formato da glutammato, glicina e cisteina. Si associano tra loro a dare il glutatione che, presentando il gr. tiolico, è detto GSH. Si formano semplici legami peptidici (condensazione fra i vari aa), tutte reazioni che consumano ATP per formare il legame ammidico.

Si legano prima cisteina e glutammato con formazione di un legame peptidico tra il gr. carbossilico in catena laterale del glutammato e il gr. amminico della cisteina (è un legame ammidico non peptidico). Dopo si forma un legame peptidico tra il gr. amminico della glicina e quello carbossilico della cisteina.

• Serve per rimuovere specie reattive dell'O2 e limitare lo stress ox.
• Quello sintetizzato nel fegato viene immesso in circolo e trasportato ai tessuti.
• Può essere considerato trasportatore di cisteina.
• Può servire per la captazione di alcuni aa come cisteina e glutammina: può essere riconosciuto da una proteina di trasporto presente nelle membrane = γ-glutammil transpeptidasi, che consente l'internalizzazione di alcuni aa (come cisteina e glutammina).

Questa proteina si lega al glutatione nella faccia citosolica della membrana: il carbossile in γ si stacca dalla proteina e si lega al gr. amminico dell'aa che deve essere internalizzato: si forma γ-glutammil-aa. Glicina e cisteina possono poi essere riutilizzate. Lo scheletro carbonioso del glutammato ciclizza dopo che rilascia l'aa, e viene poi riaperto.

↓

La concentrazione intracellulare di GSH dipende dall'equilibrio che si instaura tra il suo consumo e la sua sintesi, quest'ultima regolata dall'apporto di amminoacidi costituenti. La GGT è l'unico enzima che può dare inizio alla degradazione del GSH extracellulare rendendo possibile la successiva captazione degli amminoacidi che lo compongono da parte della cellula (ciclo del γ-glutammile).

La GGT trasferisce il gruppo glutammilico del GSH su accettori amminoacidici o dipeptidici; i γ-glutammil-amminoacidi e i γ-glutammil-dipeptidi sono quindi trasportati all'interno della cellula dove diventano substrato dell'enzima γ-glutammil-ciclotransferasi che li scinde nei corrispettivi amminoacidi e 5-oxoprolina, la quale può essere convertita a glutammato e usata per la sintesi del GSH intracellulare. Dalla reazione catalizzata dalla GGT è liberato anche il dipeptide cisteinilglicina (CysGly). Le dipeptidasi di membrana idrolizzano la CysGly a cisteina (Cys) e glicina (Gly) che, t