23 Assetto metabolico nel diabete mellito e nel digiuno

Assetto metabolico dell’organismo umano nel diabete mellito

SREBP e PPAR-α e quindi gli ac. grassi polinsaturi sono importanti per la regolazione del metabolismo lipidico, ma i PUFA possono influenzare anche il metabolismo dei carboidrati; non è molto noto come agiscano (è molto più noto il ruolo del glucosio e dell'insulina), ma il coinvolgimento di SREBP risulta essere evidente dal fatto che questo fattore di trascrizione influenza gli stessi processi dell'insulina, la quale attiva i processi di glicolisi e lipogenesi e deprime quello di gluconeogenesi: l'insulina, legandosi al suo recettore, attiva la PI-3K che, mediante fosforilazione:

• Attiva il fattore di trascrizione SREBP, attivazione che porta all'induzione genica di tutti gli enzimi regolatori dei processi glicolitico e lipogenetico => attiva la trascrizione della PFK-1, della piruvato chinasi, della glucochinasi (per qnt riguarda la glicolisi) e attiva l'acetilCoA carbossilasi, la sintasi dell'ac. grasso e la trascrizione dell'ac. malico (per qnt riguarda la lipogenesi).
• Allo stesso tempo la PI-3K va ad attivare anche il fattore di trascrizione FOX che agisce come inibitore e repressore degli enzimi gluconeogenici: inibisce la trascrizione della PEP carbossi chinasi, della glu-6-fosfatasi, della FBPasi-1 e della Pir-carbossilasi.
• SREBP però, andando ad attivare la glucochinasi, va anche ad aumentare i livelli di Glu-6P che, aumentando di conc., viene diretto anche verso la via dello shunt dei pentoso fosfato, che porta ad un'aumentata produzione del pentoso Xilulosio-5P, Fruttosio-2,6-bifosfato, che determina un aumento dei livelli di ma che funge anche da attivatore di una fosfatasi che defosforila, attivandolo, un altro fattore di trascrizione = proteina legante l'elemento di risposta ai carboidrati (ChREBP) che, entrato nel nucleo, promuove in sinergia con SREBP, la trascrizione degli stessi enzimi che promuovono glicolisi e lipogenesi.

Controllo trascrizionale del metabolismo glucidico

NB: I PUFA agiscono su tutto questo sistema trascrizionale legato all'insulina e agli elevati livelli di glucosio perché vanno a diminuire ed inattivare SREBP (impediscono il suo processamento proteolitico) e ad inibire il fattore ChREBP => elevati livelli di PUFA regolano il metabolismo lipidico aumentando la βox e inibendo la lipogenesi, ma regolano anche quello dei carboidrati perché inibiscono il processo glicolitico e di lipogenesi.

Il metabolismo dei carboidrati è però fondamentalmente legato non tanto ai livelli di PUFA (che possono essere considerati regolatori integrativi), ma è prevalentemente legato alla capacità delle cellule β del pancreas di produrre e secernere insulina. Una ridotta secrezione di insulina, infatti, o una sua incapacità in circolo di regolare il metabolismo del glucosio, provoca una patologia = diabete.

Diabete

Identifica alcune malattie caratterizzate da:

• Sete intensa e allo stesso tempo elevata eliminazione di acqua.
• Poliuria (abbondante produzione di acqua).
• Polidipsia (abbondante ingestione di acqua).

Due tipologie

• Diabete mellito: le urine contengono grandi quantità di zuccheri.
• Diabete primario.
• Diabete di tipo 1, a patogenesi autoimmune, insulino-dipendente.
• Diabete di tipo 2, familiare non autoimmune, insulino-indipendente (su base genetica).
• Diabete secondario.
• Diabete gestazionale: forme di diabete che subentrano come effetto collaterale di altre patologie.
• Diabete insipido: viene eliminata con le urine abbondante acqua e pochissimi soluti.
• Diabete neurogenico: può avere conseguenze a livello neurologico o renale.
• Diabete nefrogenico.

Entrambe i tipi di diabete sono caratterizzati da un aumento della glicemia (dovuto all'elevata conc. di glu che non viene utilizzato).

(magro) "Insulino-dipendente" "Insulino-indipendente" –> non serve somministrare insulina per migliorare le condizioni del paziente; potrebbe essere richiesta in una fase più conclamata della malattia.

Diabete mellito di tipo 2

È caratterizzato da resistenza all’insulina e malfunzionamento delle cellule β, dovuta ad una diminuita capacità delle cellule bersaglio (fegato, tessuto adiposo, muscolo scheletrico) a rispondere adeguatamente a una concentrazione normale di insulina in circolo.

Caratterizzato da resistenza all’insulina e malfunzionamento delle cellule β.

La malattia insorge con gradualità accompagnata da sintomi ben evidenti:

• Poliuria (orinazione frequente).
• Polidipsia (sete eccessiva).
• Polifagia (fame eccessiva).

• C'è un livello ematico di glucosio a digiuno >126 mg/100 ml (anche per il diabete di tipo 1), ma raramente si ha chetoacidosi.
• Il diabete di tipo 2 è determinato quasi completamente da fattori genetici.

Compare in età avanzata e soprattutto per motivi genetici: dapprima si può avere un aumento di glicemia dovuto all'incapacità dei tessuti periferici di utilizzare l'insulina => questa viene prodotta normalmente dalle cellule β del pancreas ma non viene utilizzata dalle cellule dei tessuti periferici per diversi motivi:

• L'insulina secreta ha una seq aa anomala (sostituzione di uno o più aa che la rendono incapace di essere correttamente proteolizzata e quindi le impediscono di maturare) => non può interagire con i recettori.
• Anomalia nei processi di maturazione o per difetto delle proteasi o per mutazioni all'interno della sequenza aa.
• Aumentati livelli ematici degli enzimi controregolatori, in particolare da un'abbondanza di cortisolo, i cui effetti iperglicemizzanti sovrastano quelli ipoglicemizzanti dell'insulina => il livello glicemico resta alto.

Resistenza all’insulina e malfunzionamento delle cellule β dovuta ad una diminuita capacità delle cellule bersaglio (fegato, tessuto adiposo, muscolo scheletrico) a rispondere adeguatamente a una concentrazione normale di insulina in circolo.

La malattia insorge con gradualità accompagnata da sintomi ben evidenti:

• Poliuria (orinazione frequente).
• Polidipsia (sete eccessiva).
• Polifagia (fame eccessiva).

Livello ematico di glucosio a digiuno >126 mg/100 ml.