Modificazioni epigenetiche

Modificazioni epigenetiche

Le modificazioni sono: metilazione del DNA, scambi di varianti o modificazioni istoniche, rimodellamento della cromatina, RNA interference (RNAi). Le principali modifiche istoniche sono: acetilazione, metilazione, fosforilazione e ubiquitinazione. Queste modifiche oltre ad alterare il compattamento della cromatina, attirano anche proteine specifiche. Particolarmente efficace è il complesso Polycomb, che contiene sia lenzima writers che l’enzima readers, per cui è molto veloce a far propagare la modificazione sull’eterocromatina facoltativa. 1) Acetilazione (istoni): consiste nell’aggiunta di gruppo acetile sulle lisine delle code istoniche. In questo modo le lisine perdono la loro tipica carica positiva e di conseguenza diminuisce l’interazione elettrostatica ed avremo il rilassamento della cromatina. Gli enzimi protagonisti sono HAT= istone acetil transferasi e HDAC= istone deacetilasi.

Lisine

Le lisine acetilate vengono riconosciute da proteine con bromodominio, che spesso sono co-attivatori della trascrizione.
2) Metilazione (istoni): consiste nell’aggiunta di un gruppo metile su lisina (1,2 o 3 metili) o arginina (1 o 2 metili) delle code istoniche, ma ogni residuo può avere una sola modifica alla volta. Possiamo avere mono-metilazione, di-metilazione e tri-metilazione (solo su lisina). L’effetto prodotto varia a seconda del grado di metilazione e quale residuo viene modificato.
Gli enzimi protagonisti sono HMT= istone metil transferasi o PRMT= protein arginin metil transferasi. Le demetilasi rimuovono il gruppo metile. Le lisine metilate vengono riconosciute da proteine con: cromodominio e dominio Tudor, le quali possono attivare o reprimere la trascrizione. Particolarmente importanti sono le lisine 9 che possono essere: acetilata → attivazione, trimetilata → repressione. 3) Fosforilazione (istoni): consiste nell’aggiunta di gruppo fosfato su serina, treonina o tirosina da parte di kinasi che aggiungono o fosfatasi che rimuovono il gruppo fosfato. Il gruppo fosfato porterà nell’istone una carica negativa che genererà repulsione con la carica negativa del DNA e avremo un conseguente rilassamento della cromatina. Questo processo è particolarmente importante nella riparazione dei danni al DNA. Infatti, abbiamo la variante H2AX che ha la particolarità di essere fosforilata da parte di ATM nel caso in cui ci siano danni al DNA. Quindi H2AX ha un ruolo particolarmente importante ed eventuali mutazioni sarebbero causa di tumori. Gli istoni canonici non possono avere mutazioni poiché non sarebbe possibile la vita. 4) Ubiquitinazione (istoni): consiste nell’aggiunta di 1 molecola di ubiquitina su una lisina dell’istone. L’ubiquitinazione può avvenire solo su 2 istoni: H2B→ attivazione trascrizionale e H2A→ repressione genica. Questa modifica avviene sulla coda C-term dell’istone e va a colpire più la struttura della cromatina rispetto alle modifiche di natura elettrostatica. 5) Metilazione (DNA): consiste nell’aggiunta di un gruppo metile sulle citosine. In particolare avviene in corrispondenza delle CG island, che sono spesso localizzate proprio nei promotori. In questo modo sarà impedito il legame dei fattori di trascrizione al promotore e saranno invece attirati inibitori. L’enzima che fa la metilazione è la DNA metiltransferasi. Per quanto riguarda la demetilazione, non esiste un enzima che rimuove il gruppo metile, ma interviene l’enzima TET che è un’ossidasi e trasforma il gruppo metilico, fin quando la cellula non lo riconosce come danno al DNA e lo ripara con una citosina nuova. La metilazione del DNA può essere fatta per eredità o de novo.