Meccanismi di ipersensibilità e risposte immunitarie: un'analisi approfondita

Risposta di memoria lenta

È una risposta di memoria più lenta rispetto a quella di tipo I e richiede dalle 48 alle 72 ore per attivarsi. Entrano in azione citochine prodotte da linfociti CD4, primi induttori della reazione, e da altre cellule, come i macrofagi, che producono ulteriori citochine, chemochine e mediatori dell’infiammazione.

Tipologie di effettori

Si distinguono tre tipologie di effettori:

- Linfociti Th1 e Th17: producono in particolare IFy, che attiva i macrofagi, e IL-17, che richiama e attiva i neutrofili. Questi linfociti T sono della memoria e vengono attivati in risposta ad antigeni solubili fagocitati da macrofagi e presentati tramite MHCII (alla prima esposizione questi stessi antigeni erano stati presentati nei linfonodi dalle cellule dendritiche, ma questa è di una risposta di memoria, con i linfociti della memoria già presenti nel sito d’infezione). Esempi di reazioni di ipersensibilità di questo tipo sono la dermatite allergica da contatto e la reazione alla tubercolina.

- CTL: l’antigene è riconosciuto in quanto espresso da cellule bersaglio tramite MHCI: questi linfociti lisano la cellula bersaglio e possono produrre IFy, meccanismo importante nel rigetto dei trapianti e in certi tipi di dermatite da contatto, come quella da edera velenosa.

- Linfociti Th2: si attivano anch’essi contro antigeni solubili e determinano la forma cronica dell’ipersensibilità immediata (di tipo 1): nel momento in cui l’antigene persiste, esso continua a indurre la produzione e l’attivazione di IgE, macrofagi, mastociti ed eosinofili che producono citotossine e mediatori infiammatori. Gli effetti sono danni tissutali con rimodellamento dovuto ai macrofagi M2 e varie reazioni allergiche cronicizzate, come asma e rinite allergica.

Ipersensibilità di tipo IV

Nell’ipersensibilità di tipo IV non agiscono solamente linfociti Th1, Th2 e Th17, ma anche le cellule Tyd, che possono contribuire alla produzione di IL-17. Ciò è importante a livello della cute nella psoriasi e in altre malattie autoimmuni. L’ipersensibilità è mediata principalmente da citochine attivanti una moltitudine di cellule effettrici: CTL e Th1 producono IFy, che migliora macrofagi, mentre le th17 richiamano neutrofili e stimolano le cellule epiteliali. Nelle fasi precoci di questi tipi di risposte, specialmente nelle lesioni delle barriere epiteliali, sembrano intervenire anche le ILC1, che producono IFy, e le ILC3, che secernono IL-17 e IL-22. I danni tissutali risultano dovuti ai prodotti dei neutrofili e dei macrofagi attivati, come enzimi lisosomiali e ROS.

Malattie autoimmuni organospecifiche

Questi tipi di risposte non entrano in gioco solo contro i parassiti, ma agiscono anche in molti casi di malattie autoimmuni organospecifiche, come artrite reumatoide, sclerosi multipla, diabete mellito di tipo 1, IBD (malattie infiammatorie intestinali) e psoriasi, che saranno trattate più avanti.

Brevemente:

- nel caso dell’artrite reumatoide la specificità delle cellule patogenetiche non è ben chiaro, il principale meccanismo di danno tissutale è un’infiammazione mediata dalle citochine prodotte dai linfociti Th1 e Th17;

- nella sclerosi multipla ci sono anche anticorpi anti-mielina, in quanto le cellule T sono specifiche per la sua proteina basica, e la distruzione della guaina mielinica è mediata dai macrofagi attivati dalle citochine dei Th1 e Th17;

- nel diabete gli antigeni sono vari, ma specifici per le cellule beta delle insule pancreatiche (es. decarbossilasi dell’acido glutammico, peptidi dell’insulina ecc.), le quali vengono presentati ai CTL che le uccidono;

- nelle IBD è legata alla presenza di determinati batteri enterici, ma il processo non è chiaro ed è mediato da Th17

- nella psoriasi non è stato ancora individuato l’antigene cutaneo, ma l’infiammazione è mediata da citochine dei linfociti T.

Ipersensibilità di tipo ritardato

La tipica ipersensibilità di tipo IV è quella di tipo ritardato (abbreviata in dth), indotta dalle proteine di micobatteri come tubercolina o leprae, o dal veleno di insetti. Le conseguenze dell’inoculazione di questi antigeni a livello cutaneo sono un rigonfiamento e un eritema ricco di infiltrati cellulari e quindi dermatite. Dunque, reazioni specifiche per microbi e antigeni estranei possono portare a infiammazione e danno tissutale.

Ipersensibilità da contatto

L’ipersensibilità da contatto è una particolare tipologia di dth, causata da ioni o altre particelle che formano apteni con proteine del derma, come il pentadecatecolo prodotto dell’edera velenosa, il dinitrofluorobenzene e ioni metalli bivalenti come nichel e cromato. Le conseguenze sono eritema, infiltrato cellulare, vescicole e ascessi intraepidermici con formazione di bolle.

Morbo celiaco e glutine

Il morbo celiaco è un’enteropatia di sensibilità al glutine dove l’antigene è una proteina in esso contenuta, la gliadina. Tra le conseguenze, la più grave è l’atrofia dei villi nell’intestino tenue, che porta a problemi di assorbimento. L’eliminazione del glutine dalla dieta ripristina una normale funzionalità dell’intestino.

Reazione di Mantoux

Uso delle dth nella clinica: reazione di Mantoux.

La reazione di Mantoux è un esempio di quando un antigene che provoca dth viene inoculato sottocute come preparato PPD, che è un insieme di proteine del microbo inattivato, con lo scopo di verificare se un soggetto è già entrato in contatto con un determinato antigene. L’antigene iniettato viene processato dalle APC locali, cioè macrofagi, e se il soggetto è già stato presensibilizzato questo presenterà una risposta di memoria. Un utilizzo pratico di questo test riguarda il micobatterio della tubercolosi.

Formazione di granulomi

Nel tessuto sottocutaneo, i linfociti della memoria sono già presenti e quindi la presentazione dell’antigene avviene in un lasso di tempo ridotto. I linfociti Th1 attivati rilasciano le citochine IFy e TNFa, le quali agiscono nelle molecole di adesione degli epiteli vascolari, facendo sì che ci sia un richiamo da parte dei vasi di fagociti e plasma. La lesione è quindi di natura sostanzialmente diversa rispetto alla risposta immediata di tipo 1 (con formazione del pomfo), dato che agiscono linfociti Th1, Th17, e la reazione avviene in un arco temporale più esteso, dalle 48 alle 72 ore.

In particolare, l’antigene processato dai macrofagi tissutali attiva altri Th1, i quali producono IFy per attivare altri macrofagi e indurre l’espressione di molecole di adesione a livello dei vasi, TNFa e linfotossine per causare la distruzione delle cellule infettate e IL-3 e GM-CFS per stimolare la produzione di ulteriori leucociti a livello midollare.

Dal punto di vista istologico, a livello perivascolare si osservano cellule endoteliali attivate, infiltrati cellulari di cellule T e macrofagi richiamati nella zona. In alcuni casi, se l’infezione persiste nel tempo, può avvenire la formazione di granulomi, ossia “palle” piene di macrofagi attivati che si fondono, creando cellule giganti plurinucleate circondate da fibroblasti e linfociti. Questi linfociti continuano a produrre IFy e TNFa, continuando a loro volta a richiamare ulteriori macrofagi.

I granulomi si formano prevalentemente in seguito a infezioni di batteri che infettano il macrofago e che permangono, evitando la loro fusione con i lisosomi e quindi la loro eliminazione. Questo succede specialmente nella tubercolosi polmonare, con conseguente formazione di tubercoli a livello polmonare pieni di cellule giganti contenenti i batteri. Questo è un modo per isolare il patogeno, ma questi tubercoli talvolta possono lisarsi formando una zona di necrosi bianca, caseosa, piena di batteri liberati che infettano altri macrofagi. Il tessuto danneggiato è sostituito da tessuto fibroso. La formazione di granulomi può avvenire anche con infezioni funginee. In conclusione, spesso i danni non sono provocati dai batteri in sé, ma dalle risposte attuate contro di essi.

Ipersensibilità da contatto e apteni

Ipersensibilità da contatto. Il legame di sostanze di tipo aptenico come il dinitrofluorobenzene, i pentadecatecoli dell’edera e della quercia e piccoli ioni come il nichel (si trovava in alcuni tipi di gioielli) o il cromato, sono in grado di legarsi e modificare proteine endogene. Queste vengono fagocitate da macrofagi o da cellule di Langerhans per essere poi presentate ai Th e talvolta anche ai CTL (nel primo incontro queste proteine vengono captate dalle DC). Le proteine self modificate da apteni sono dette urosioli. I linfociti Th1 e Th17 attivati attivano a loro volta i cheratinociti, i quali sono in grado di produrre citochine come TNFa, IL-1 e chemochine che richiamano i macrofagi dal circolo, i quali secernono mediatori dell’infiammazione. L’effetto a livello cutaneo è la formazione di bolle che possono sfociare in eczema o ascessi.

Celiachia e predisposizione genetica

Celiachia. Il glutine viene degradato a livello del lume intestinale fino a diventare un peptide in grado di essere assorbito a livello della mucosa, la gliadina, la quale viene deaminata dalla transglutaminasi tissutale. In certi casi, dovuti alla predisposizione genetica, questi peptidi sono in grado di legare determinate molecole MHC di classe 2 (in particolare quelle codificate da determinati alleli DQ) le quali attivano linfociti Th1, che producono IFy e TNFa, e Th17, che agiscono sulle cellule epiteliali provocando atrofia dei villi. Una dieta priva di glutine è in grado di risolvere questo problema.