Analisi dei canali ionici nel contesto del genoma umano

Identificazione dei geni dei canali ionici

Il completamento del Progetto Genoma Umano ha portato alla identificazione di oltre 400 geni che codificano per canali ionici, un numero corrispondente a circa 1.6% dell’intero genoma umano. In questo paragrafo passeremo in rassegna un certo numero di canali ionici, raggruppati in base allo ione maggiormente permeante o dall’agonista che li attiva, e suddivisi in famiglie geniche sulla base di comuni motivi strutturali e funzionali.

Canali Na voltaggio-dipendenti

Struttura e funzione dei canali Nav

I canali Nav sono composti da una subunità α formante il poro e una o più subunitàaccessorie, la cui presenza può modificare le proprietà funzionali dei canali. La proposta topologia transmembrana della subunità α è stata già descritta in precedenza. A oggi sono state caratterizzate nove subunità α, che hanno un elevato grado di omologia. Con la nomenclatura stabilita dall’unione internazionale dei farmacologi (IUPAH) queste subunità sono indicate Nav1.x, dove x varia da 1 a 9. I canali Na voltaggio-dipendenti, Nav, svolgono un ruolo essenziale nella generazione e propagazione del potenziale d’azione, nella depolarizzazione postuma, e nella regolazione della frequenza di firing. Chiusi al potenziale di riposo, i canali Nav si aprono velocemente in risposta a una depolarizzazione della membrana, permettendo l’influsso di ioni Na. I canali Nav possiedono un meccanismo di inattivazione a cinetica molto variabile, che occlude i canali una volta aperti dalla depolarizzazione (subunità Nav1.1-1.8). I canali formati dalla subunità Nav1.9 si distinguono dagli altri per avere una velocità di inattivazione molto lenta.

Canali Na voltaggio-indipendenti (epiteliali)

Caratteristiche dei canali ENaC

I canali Na epiteliali (chiamati canali ENaC, EpithelialNa Channel) hanno un gating voltaggio-indipendente, e sono costitutivamente attivi al potenziale di riposo. Sono presenti nelle membrane apicali delle cellule epiteliali di molti organi, incluso il nefrone distale, il polmone, il tratto gastrointestinale e la pelle, dove partecipano al riassorbimento del Na e alla composizione dei fluidi extracellulari.

Da un punto di vista strutturale i canali ENaC sono tetrameri composti da due subunità α, una subunità β e una γ, altamente omologhe tra loro, assemblate attorno a un poro centrale. Ciascuna di queste subunità ha una proposta topologia a due segmenti transmembrana (M1 e M2) e una grossa porzione extracellulare. Una regione appena precedente il segmento M2 (chiamata regione pre-M2) che si introduce parzialmente nella membrana e ne riemerge dallo stesso lato, è stata proposta formare il filtro di selettività di questi canali, analogamente alle anse P dei canali Na voltaggio-dipendenti.