Concetti Chiave
- Le catene invarianti (Ii, CD74) si associano inizialmente alle molecole MHC-II e sono codificate dai cromosomi 5 nell'uomo e 18 nel topo.
- Nella sintesi delle molecole MHC-II, le chaperonine come carleticulina e calnexina stabilizzano le catene α e β, evitando il cedimento prematuro delle strutture proteiche.
- HLA-DM e HLA-DO regolano l'interazione dei peptidi con MHC-II: HLA-DO blocca temporaneamente HLA-DM per consentire l'interazione, mentre HLA-DM seleziona i peptidi con maggiore affinità.
- L'invariant chain viene degradata dalle catepsine nell'endosoma tardivo, lasciando solo il CLIP per occupare il solco di legame con l'antigene.
- Il locus MHC umano si trova sul braccio corto del cromosoma 6, con geni come DOA e DOB che codificano le catene α e β di HLA-DO e sono posizionati tra i geni per DP e DQ.
Catene invarianti
Le invariant chain (Ii, CD74) non sono vere molecole di classe II (hanno infatti una struttura diversa) e sono associate inizialmente alle molecole MHC-II. Il gene codificante per Ii è posto sul cromosoma umano 5 e sul murino 18. È una glicoproteina di membrana di tipo II, cioè di quelle il cui ammino-terminale risiede nel citosol vicino alla zona di ancoraggio, mentre la maggior parte delle glicoproteine di membrana presenta la parte carbossi-terminale nel citoplasma.Nell’ER si ha quindi la sintesi delle molecole MHC-II che vengono poi stabilizzate dall’Ii. In tale processo intervengono anche le chaperonine, come la carleticulina e la calnexina, che stabilizzano le catene α e β della MHC di classe II neosintetizzate. Tali chaperonine sono implicate anche nella sintesi delle MHC di classe I e di altre proteine sintetizzate nel RER. Queste hanno il compito di evitare che le strutture proteiche cedano prima di associarsi con la controparte (nello specifico caso delle MHC II con la Ii). Una volta che il complesso è assemblato, le chaperonine non sono più necessarie e il complesso MHC+Ii può essere esocitato.
Quando la vescicola di esocitosi si fonde con l’endosoma tardivo, nel quale i peptidi sono già stati digeriti, le catepsine agiscono degradando anche l’invariant chain lasciando solo il CLIP, il quale occupa il solco di legame con l’antigene della molecola MHC-II. In seguito, entrano in azione HLA-DM e HLA-DO: HLA-DO blocca HLA-DM permettendo a più peptidi di interagire e quando HLA-DO si dissocia, HLA-DM può legare la MHC-II. Il legame tra HLA-DM e MHC-II destabilizza il sito di legame per l’eventuale peptide antigenico. In questo modo vengono selezionati solo i peptidi antigenici che presentano la maggiore affinità per il sito di legame sulla MHC-II. In seguito all’ottenimento di un legame sufficientemente forte tra il peptide antigenico e la molecola MHC-II, HLA- DM si stacca e il complesso così formato viene esocitato.
Il locus MHC umano è posto sul braccio corto del cromosoma 6. HLA-DO è composta da una catena α e da una catena β, le quali sono codificate rispettivamente dai geni DOA e DOB (tale nomenclatura è uguale a quella usata per indicare i nomi dei geni codificanti per le due catene delle molecole di classe II, come DRA e DRB). I geni DOA e DOB mappano in regione compresa tra i geni per DP e DQ. Tra i geni DOA e DOB sono presenti i geni DMA e DMB e altri geni codificanti per molecole e trasportatori di peptidi implicati nella processazione dell’antigene tramite la classe I.
Domande da interrogazione
- Qual è la funzione principale delle catene invarianti (Ii) nel processo di sintesi delle molecole MHC-II?
- Qual è il ruolo delle chaperonine nel processo di assemblaggio delle molecole MHC-II?
- Come avviene la selezione dei peptidi antigenici da parte delle molecole MHC-II?
- Dove si trovano i geni che codificano per le catene di HLA-DO e qual è la loro relazione con altri geni MHC?
Le catene invarianti (Ii) stabilizzano le molecole MHC-II neosintetizzate nell'ER, prevenendo il cedimento delle strutture proteiche prima dell'associazione con la controparte.
Le chaperonine, come la calreticulina e la calnexina, stabilizzano le catene α e β delle MHC-II neosintetizzate, evitando il cedimento delle strutture proteiche prima dell'associazione con la Ii.
HLA-DM e HLA-DO intervengono nel processo, con HLA-DM che destabilizza il sito di legame per i peptidi antigenici, permettendo la selezione di quelli con maggiore affinità per il sito di legame sulla MHC-II.
I geni DOA e DOB, che codificano per le catene di HLA-DO, si trovano tra i geni per DP e DQ nel locus MHC umano sul cromosoma 6, insieme ad altri geni coinvolti nella processazione dell'antigene tramite la classe I.
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