Concetti Chiave
- L'inflammasoma è associato alla piroptosi nei macrofagi e cellule dendritiche, facilitando il rilascio di citochine senza passare per il reticolo endoplasmico.
- La piroptosi è cruciale per la produzione e rilascio di citochine attive nell'ambiente extracellulare, attraverso l'attivazione della caspasi che agisce sui precursori delle citochine.
- Segnali come l'efflusso di potassio, rottura dei lisosomi e rilascio di specie reattive dell'ossigeno contribuiscono all'attivazione dell'inflammasoma nel citoplasma.
- La produzione delle citochine richiede segnali dell'immunità innata e l'induzione trascrizionale, ad esempio tramite NFkB attivato da toll like receptors.
- L'inflammasoma è un complesso proteico con una struttura "tentacolare", dove i domini pirinici sono interni e i domini CARD facilitano l'interazione con la caspasi.
Indice
Il ruolo della piroptosi
L'inflammasoma si associa spesso, almeno nei macrofagi e nelle cellule dendritiche, a un particolare tipo di morte cellulare chiamato piroptosi (vedremo più avanti quali sono le caratteristiche di questo processo che richiede la trascrizione della gasdermina); è importante ricordare che questo processo non si verifica nei neutrofili e in qualche modo agevola il rilascio di queste citochine le quali non possiedono un peptide segnale che ne permette la secrezione attraverso il normale processo di trasporto nel reticolo endoplasmico, vescicola di secrezione e rilascio all’esterno. La morte per piroptosi è dunque fondamentale anche per la produzione delle citochine attive e il loro rilascio nell’ambiente extracellulare. Il dominio pirinico lega la proteina ASC e i domini CARD interagiscono coi domini CARD della procaspasi 1: questo evento innesca l’autoclevage (autoscissione enzimatica) e la caspasi attiva è libera di andare nel citoplasma e agire sui precursori delle citochine.
Meccanismi di attivazione dell'inflammasoma
Ricapitolando, come meccanismi generali guardando ai processi che conducono all’attivazione dell’inflammasoma vanno ricordati l’efflusso di potassio, la rottura dei lisosomi e il rilascio delle specie reattive dell’ossigeno (può essere una conseguenza della disfunzione del processo di fagocitosi); in qualche modo tutti questi segnali convergono nell’indurre una situazione patologica all’interno del citoplasma a cui la cellula reagisce con l’attivazione del processo infiammatorio.
Segnali dell'immunità innata
Un aspetto importante da ricordare è che mentre la caspasi viene attivata da questo meccanismo, ci devono essere altri segnali che inducono la produzione delle citochine che sono il substrato della caspasi. Questi segnali sono anch’essi segnali dell’immunità innata e agiscono attraverso l’induzione trascrizionale ex novo dei geni per la citochina: per esempio tramite NFkB (attivato a sua volta dai segnali indotti da altri toll like receptors, come TLR 4 e 3) che si lega nel nucleo e porta alla trascrizione del gene specifico che viene tradotto e la citochina viene a questo punto clevata. Collaborano dunque a questo percorso molecolare due eventi separati: un danno citoplasmatico e l’induzione trascrizionale.
Struttura dell'inflammasoma
Immagine che mostra la struttura “tentacolare” dell’inflammasoma; si tratta di complessi proteici di dimensioni importanti in cui le proteine sono strutturate in maniera tale che i domini pirinici rimangano all’interno, mentre i domini CARD proiettino verso l’esterno permettendo l’interazione con copie multiple della caspasi. A questo punto le procaspasi, grazie al cambiamento conformazionale e al fatto che diverse proteine sono vicine, iniziano a tagliarsi l’un l’altra producendo la forma attiva dell’enzima.
Domande da interrogazione
- Qual è il ruolo della piroptosi nei macrofagi e nelle cellule dendritiche?
- Come avviene l'attivazione dell'inflammasoma?
- Quali sono i due eventi separati che collaborano nel percorso molecolare dell'inflammasoma?
La piroptosi è un tipo di morte cellulare che facilita il rilascio di citochine, essenziali per la risposta infiammatoria, poiché queste non possiedono un peptide segnale per la secrezione normale.
L'attivazione dell'inflammasoma avviene attraverso segnali come l'efflusso di potassio, la rottura dei lisosomi e il rilascio di specie reattive dell'ossigeno, che inducono una situazione patologica nel citoplasma.
I due eventi sono il danno citoplasmatico e l'induzione trascrizionale, che insieme portano all'attivazione della caspasi e alla produzione delle citochine.
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