Modificatori biologici della risposta immunitaria

Storia degli anticorpi

Sono in grado di agire sulla molecola bersaglio in maniera precisa e senza dare effetti collaterali. 

I primi esperimenti con questi anticorpi risalgono alla fine del XIX secolo, durante il quale venivano usati per combattere il tetano e la difterite. Si poteva usare il siero di cavallo o di bue, ottenuti inoculando cellule del sangue da donatore umano: gli animali producevano un serio anti-linfociti che poi veniva processato, testato su un altro animale (scimmia) ed infine sull’uomo. 

La complicazione derivante era la malattia da siero, che poteva portare alla morte. 

Evoluzione delle terapie

 Piu recentemente, questa tecnica è stata sostituita da somministrazione endovenosa di immunoglobuline derivate da donatori di sangue (IVIG), usata per trattare in breve tempo le immuno-deficienze acquisite e primarie.  Gli effetti immunomodulatori di queste Ig sembrano agire attraverso il legame con il recettore Fc inibitore. 

Esempio di trattamento del rigetto acuto con siero anti-linfocitario o globuline anti-linfocitarie  (ALG):

 Durante 25 giorni, in modello murino, si è visto che la risposta anti PHA generalizzata precipita fino al 5°giorno dopo l’inoculazione , per poi riprendere gradualmente fino a tornare come prima. 

Recentemente, è stato prodotto l’anticorpo monoclonale Alemtuzumab contro CD52, sostituibile con ALG per una risposta più mirata. 

L’immunosoppressione con anticorpi monoclonali agisce in due modi: 

• Deplezione: diretta eliminazione dei linfociti attraverso ADCC o attivazione del complemento.  

• Blocco: interferendo con l’attivazione e la funzionalità dei linfociti T. Esempi di questi sono: Ig anti classe II, anti-CD3 o anti-CD4, che bloccano il riconoscimento dell’antigene allogenico della cellula trapiantata da parte del linfocita T Helper

Chimerici: che derivano dalla fusione della porzione costante dell’anticorpo umano e delle regioni variabili dell’anticorpo murino.

Esempio:

Abatacept o Belatacept risultano dall’unione di CTLA4 e della regione Fc (costituita da un dominio CH3 e CH2 di una Ig). Questi creano un’interferenza con il legame B7 - CD28 , bloccando il secondo segnale per l’attivazione del linfocita e causando la produzione di INF-γ nelle cellule dendritiche,con conseguente rilascio di IDO per l’induzione della tolleranza. Usati in casi di trapianti ma anche nel trattamento di artrite reumatoide e artropatia psoriasica. 

Normalmente, il riconoscimento tra T cell e APC induce l’espressione di CTLA-4, che si lega con un’ affinità molto alta a B7, innattivando le cellule T. Con la somministrazione di un anti-CTLA( mAb) si verifica invece un aumento dell’attivazione dei linfociti T.  

Umanizzati:  si utilizzano le CDR specifici del topo trasferiti sull’anticorpo umano.

Esempio

Natalizumab per le integrine αA, usato per evitare il legame di VCAM-1 a  α4:β1 e quello di MadCAM-1 a  α4:β7, bloccando così la fuoriuscita dei linfociti e dei leucociti dai capillari. Questa molecola viene utilizzata nel trattamento della sclerosi multipla e nel morbo di Crohn.