Concetti Chiave
- Il ciclo di Krebs produce 2 molecole di CO2 per ciclo e rigenera l'ossalacetato, permettendo un continuo rifornimento di intermedi tramite reazioni anaplerotiche.
- È un processo anfibolico che svolge sia funzioni cataboliche che anaboliche, permettendo la sintesi di composti necessari per il metabolismo cellulare.
- La reazione di formazione del citrato avviene attraverso una condensazione di Claisen, con la Citrato sintasi che si attiva mediante un cambiamento conformazionale indotto dall'ossalacetato.
- L'enzima Aconitasi isomerizza il citrato in isocitrato, utilizzando un intermedio cis-Aconitato e un centro Ferro-Zolfo per orientare correttamente le molecole.
- Il ciclo di Krebs, insieme ad altre vie metaboliche, contribuisce alla produzione complessiva di ATP, con 1 glucosio che genera fino a 32 ATP durante il metabolismo.
Indice
Il ciclo di Krebs
Ad ogni ciclo escono 2 CO2 e si ripristina l’ossalacetato per un nuovo ciclo (non si consuma).
Il ciclo di Krebs è detto anfibolico perché svolge sia funzioni cataboliche che anaboliche. Infatti i suoi intermedi possono essere utilizzati per fare sintesi di altri composti. Però, per evitare che si svuoti, le reazioni anaplerotiche “riforniscono” il ciclo di nuovi intermedi. Formazione del citrato: Si forma quindi un legame carbonio-carbonio, reazione chiamata condensazione di Claisen. È una reazione irreversibile ed esoergonica grazie alla rottura del legame tioestere dell’Acetil-CoA, con ΔG=-32,2 kJ/mole. Meccanismo d’azione: Questa reazione è possibile perché l’Acetil-CoA è un tioestere e quello zolfo attira gli elettroni della molecola, quindi la Citrato sintasi riuscirà a strappare H+ da CH3 (rendendolo δ−), mentre sull’Ossalacetato abbiamo il carbonio elettrofilo (δ+) perché gli ossigeni attirano a sé gli elettroni. La Citrato sintasi è fatto da due subunità e funziona con adattamento indotto, cioè si lega prima l’Ossalacetato che induce un cambio conformazionale, consentendo l’ingresso anche dell’Acetil-CoA. In questo modo si evita che l’enzima possa fare la scissione prematura dell’Acetil-CoA, ancora prima che entri l’Ossalacetato.
Isomerizzazione e aconitasi
Isomerizzazione ad isocitrato: Il Citrato viene isomerizzato ad Isocitrato che è molto più facile da ossidare nella prossima reazione. L’enzima che fa l’isomerizzazione è l’aconitasi. La reazione avviene attraverso un intermedio chiamato cis-Aconitato. Nella prima reazione viene rimossa una molecola d'acqua dal citrato per formare il doppio legame del cis-aconitato. Nella seconda, viene riaggiunta l'acqua, ma in una posizione diversa, creando l'Isocitrato. Anche se è leggermente sfavorita (∆ G° = 13.3 kJ/mol), la reazione procede verso destra perché l’isocitrato viene subito consumato nella tappa successiva.
L’enzima Aconitasi contiene il centro Ferro-Zolfo, per orientare correttamente il citrato per la trasformazione e legare contemporaneamente una molecola di H2O e una di citrato. L’aconitasi è una “proteina moonlight” perché se nella cellula manca ferro l’aconitasi perde il centro Fe-S e si trasforma in proteina regolatrice del ferro. In pratica, inibisce la traduzione dell’mRNA della ferritina, la quale dovrebbe immagazzinare ferro e aumenta la traduzione del Recettore della Transferrina per catturare il ferro dall'esterno. La reazione è fortemente esoergonica.
Conversione e ossidazione
Conversione del Succinil-CoA a Succinato: In particolare, un fosfato si mette sul succinile al posto del CoA, dopodiché il fosfato si sposta sull’enzima, il quale forma GTP.
Ossidazione del Succinato a Fumarato; Il Succinato viene Ossidato a Fumarato mediante la succinato deidrogenasi, producendo FADH2. Questo costituisce anche il 2° complesso della catena di trasporto degli elettroni. È una reazione perfettamente reversibile (∆ G° = 0 kJ/mol), ma il continuo consumo di Fumarato spinge la reazione a destra. Idratazione del Fumarato a Malato: La reazione è leggermente favorita (∆ G° = -3,8 kJ/mol), ma anche qui il Malato viene continuamente consumato.
Produzione di ATP
1 NADH= 2,5 ATP
1 FADH2= 1,5 ATP
1) Glicolisi:
- 2 NADH = 5 ATP
- 2 ATP
Decarbossilazione piruvato: - 2 NADH = 5 ATP
Ciclo di Krebs (le dosi sono a doppio perché noi consideriamo che si parte da 1 glucosio che produce “2” piruvati):
- 6 NADH = 15 ATP
- 2 FADH2 = 3 ATP
- 2 GTP = 2 ATP
In totale: 1 Glucosio = 32 ATP (gli acidi grassi ne producono ancora di più).
Gluconeogenesi e metabolismo
I diabetici prendono massa muscolare (può atrofizzarsi) è proprio perché gli aminoacidi vanno a fare gluconeogenesi. Gli unici aminoacidi non glucogenici sono Lisina e Leucina (chetogenici).
Il glicerolo è l’unica componente dei grassi che può fare gluconeogenesi e entra nella via metabolica a livello del diidrossiacetone fosfato.Il loro destino è quindi principalmente la produzione di ATP. Un’eccezione è rappresentata dagli acidi grassi a catena dispari, che durante il loro metabolismo producono propionil-CoA. Quest’ultimo può essere convertito in succinil-CoA e successivamente in ossalacetato, entrando così nella gluconeogenesi. Anche il metabolismo di alcuni aminoacidi può portare alla formazione di propionil-CoA. La glicolisi e gluconeogenesi hanno in comune le 7 reazioni reversibili, che quindi sono catalizzate anche dallo stesso enzima. Le restanti 3 reazioni irreversibili sono aggirate mediante "reazioni di deviazione" energeticamente favorevoli
Domande da interrogazione
- Qual è la funzione principale del ciclo di Krebs?
- Come avviene la formazione del citrato nel ciclo di Krebs?
- Qual è il ruolo dell'aconitasi nel ciclo di Krebs?
- Qual è il bilancio energetico del ciclo di Krebs?
- Come si inseriscono la gluconeogenesi e il metabolismo degli aminoacidi nel ciclo di Krebs?
Il ciclo di Krebs è un processo anfibolico che svolge sia funzioni cataboliche che anaboliche, permettendo la sintesi di composti attraverso i suoi intermedi, mentre si rigenera l'ossalacetato per nuovi cicli.
La formazione del citrato avviene tramite una reazione di condensazione di Claisen, in cui l'Acetil-CoA si lega all'ossalacetato, grazie all'azione della Citrato sintasi, che induce un cambiamento conformazionale per evitare la scissione prematura dell'Acetil-CoA.
L'aconitasi catalizza l'isomerizzazione del citrato in isocitrato attraverso un intermedio chiamato cis-aconitato, e contiene un centro Ferro-Zolfo che orienta correttamente le molecole per la reazione.
Da un glucosio, il ciclo di Krebs produce un totale di 32 ATP, derivanti da 6 NADH, 2 FADH2 e 2 GTP, contribuendo significativamente alla produzione di energia cellulare.
Gli aminoacidi possono contribuire alla gluconeogenesi, eccetto la lisina e la leucina, e il glicerolo è l'unico componente dei grassi che può entrare nella via metabolica, mentre alcuni acidi grassi a catena dispari possono formare propionil-CoA, che si integra nel ciclo di Krebs.
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