Meccanismi biochimici del fegato e sintesi degli acidi grassi

Produzione e utilizzo dei corpi chetonici

Il fegato manca dell'enzima tioforasi, per cui può solo produrre, ma non usare, i corpi chetonici per produrre ATP. L’obiettivo di tutto ciò è liberare il CoA. Infatti, durante la gluconeogenesi vengono impegnati gli intermedi del ciclo di Krebs (come l'ossalacetato). Senza ossalacetato, il ciclo di Krebs rallenta e l'acetil-CoA si accumula. Se l'acetil-CoA resta bloccato, tutto il CoA della cellula rimane impegnato e non si può avere b-ossidazione. La soluzione è trasformare l'acetil-CoA in corpi chetonici, il fegato libera il CoA (libera CoA quando fonde le 3 molecole di Acetil-CoA).In questo modo, anche se il ciclo di Krebs è bloccato, possiamo comunque fare b-ossidazione (così si produce NADH e FADH2 che possono comunque produrre ATP). Quando siamo a digiuno c’è mancanza di glucosio, quindi si attiva la gluconeogenesi che sottrae intermedi del ciclo di Krebs e si blocca. Il malonil-CoA inibirebbe CAT I e non farebbe entrare gli acidi grassi nel mitocondrio. Visto che che CAT I non è inibito, aumenta l’ossidazione dei grassi nel mitocondrio e si accumula ancor di più Acetil-CoA.

Acidosi e conseguenze

Di conseguenza aumenta la produzione di corpi chetonici, ma se supera la capacità degli organi extraepatici di utilizzarli, il sangue si acidifica: questa condizione si chiama acidosi che può portare coma o morte.
L’enzima che catalizza la sintesi dell’acido grasso e l’Acido Grasso Sintasi (FAS). Questo enzima sarebbe una proteina con 7 domini, ciascuno dei quali funge da enzima diverso.

1. KS (beta-chetoacil-ACP sintasi)

2. MAT (Malonil/acetil-CoA-ACP transferasi): carica i gruppi sull'enzima.

3. KR (beta-chetoacil-ACP reduttasi)

4. DH (beta-idrossiacil-ACP deidratasi)

5. ER (Enoil-ACP reduttasi)

6. TE (Tioesterasi): rilascia il prodotto finale (Palmitato).

Processo di sintesi degli acidi grassi

Il FAS contiene anche la Proteina Trasportatrice di Acili (ACP), la quale è come un braccio robotico che sposta i gruppi acilici tra i vari domini enzimatici. L’ACP contiene il gruppo prostetico. 4-fosfopanteteina (come il CoA), che agisce come braccio flessibile e il suo gruppo -SH terminale serve proprio a legare il gruppo acilico e spostarlo.

Il legame tra ACP e fosfopanteteina avviene sulla serina dell’ACP. L’acido grasso che si sta formando non viene mai lasciato da ACP finché non è terminato, così la sintesi è più efficiente. La FAS rilascia l’acido grasso quando raggiunge una lunghezza di 16 C. Se nella degradazione degli acidi grassi noi estraiamo elettroni producendo NADH e FADH2, nella sintesi dobbiamo “iniettare” elettroni per creare legami ricchi di energia. Questi elettroni vengono forniti dal NADPH (quindi il cofattore della sintesi degli acidi grassi non è NAD+ o FADH2, bensì NADPH).

Reazioni della sintesi degli acidi grassi

Prima che la sintesi inizi, FAS deve essere caricato di un acetil-CoA e un malonil-CoA. Interviene il dominio MAT (Malonil/Acetil-CoA-ACP Trasferasi): prende il gruppo acetile dall’Acetil-CoA e lo attacca al braccio dell'ACP per poi passarlo al dominio KS (b-chetoacil-ACP-sintasi). Successivamente MAT prende anche un malonile dal Malonil-CoA e lo attacca al braccio dell'ACP. Ora la macchina è pronta: il KS ha il gruppo acetile e il braccio ACP ha il malonile. Ora vediamo le 4 reazioni.

1) Condensazione di Claisen: Il malonile e l’acetile si fondono, liberando la CO2. L’enzima è KS (beta-chetoacil ACP sintasi). La perdita di CO2 rende il processo esoergonico. Ora abbiamo una catena di 4 carboni attaccata all'ACP (Acetoacetil-ACP).

2) Riduzione (queste 3 reazioni servono per togliere i doppi legami dall’acido grasso): Il gruppo carbonilico (C=O) al carbonio 3 viene ridotto. La reazione è catalizzata dal dominio enzimatico KR (b-chetoacil-ACP reduttasi) mediante l’utilizzo di NADPH. Il prodotto è D-b-idrossibutirril-ACP.

3) Disidratazione: L'enzima coinvolto è la DH (b-idrossiacil-ACP deidratasi) che rimuove H2O tra i carboni 2 e 3 per formare un doppio legame.

Il prodotto sarà trans-∆2-butenoil-ACP.

4) Riduzione: L'enzima ER (enoil-ACP reduttasi) satura il doppio legame appena creato utilizzando un'altra molecola di NADPH. Il prodotto sarà Butirril-ACP. Ora abbiamo una catena di 4 carboni completamente satura (senza doppi legami o ossigeni intermedi), pronta per ricominciare.

Per continuare, la macchina sposta il gruppo butirrile dall’ACP al dominio KS. Un nuovo Malonil-CoA (C3) si lega all'ACP ormai libero e può riavvenire la condensazione. Il ciclo si ripete per 7 volte. Ogni volta aggiungiamo 2 carboni, finché non arriviamo a 16. A quel punto interviene la Tioesterasi che libera l'acido palmitico (Palmitato).